《Brain, Behavior, and Immunity》：Beta-adrenergic receptor mediated inhibitory control of CD16+ monocyte inflammation is associated with neurobehavioral response to social exclusion and peripheral arterial stiffness a function of HIV
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尽管抗逆转录病毒治疗取得了进展，HIV感染者（PWH）相比未感染HIV者（PWoH）患心血管疾病（CVD）的风险高出两倍。虽然炎症-免疫过程驱动了HIV中大部分CVD共病，但新兴证据表明不良社会心理过程也发挥了作用。PWH经历着由社会文化、经济和政治因素以及社
尽管抗逆转录病毒治疗取得了进展，HIV感染者（PWH）相比未感染HIV者（PWoH）患心血管疾病（CVD）的风险高出两倍。虽然炎症-免疫过程驱动了HIV中大部分CVD共病，但新兴证据表明不良社会心理过程也发挥了作用。PWH经历着由社会文化、经济和政治因素以及社会-环境资源匮乏所塑造的诸多社会心理压力源。HIV污名和歧视根植于社会排斥的感知，并与其他形式的边缘化叠加。这些感知可能通过持续预期排斥和不公平待遇所导致的适应负荷，部分地促成负面健康结局。然而，目前缺乏探究PWH中社会排斥反应与心血管结局关联的研究。
研究人员开展了一项研究，旨在探讨社会排斥期间的神经行为反应是否与CD16+单核细胞β肾上腺素能受体介导的炎症抑制控制（BARIC）随时间的变化相关，并进一步考察基线BARIC水平是否因HIV状态不同而差异化地预测动脉僵硬度。研究招募了54名参与者，其中44人完成了神经影像分析（25名PWH）。研究人员采用Cyberball社会排斥范式结合功能磁共振成像（fMRI）评估社会排斥引发的神经反应，并在扫描前（T0）、扫描后（T1）及扫描后60分钟（T2）三个时间点采集血液样本，分离CD16+单核细胞进行脂多糖（LPS）刺激及异丙肾上腺素共刺激实验，计算BARIC。动脉僵硬度通过脉搏波速度（PWV）评估。研究发现，社会排斥（相对于社会接纳）引发了亚属前扣带皮层（sgACC）显著的BOLD激活。sgACC激活程度与BARIC随时间的变化呈二次曲线关系：sgACC反应最低三分位数组的个体在任务后恢复了BARIC。基线BARIC显著预测动脉僵硬度，且该关联因HIV状态而异——在PWoH中，较高的BARIC与较慢的PWV（即较低的动脉僵硬度）相关，而在PWH中则呈相反趋势。该研究揭示了神经-免疫-血管轴在HIV相关心血管疾病风险中的潜在机制，为理解社会心理压力如何通过单核细胞炎症途径影响血管健康提供了新见解。
研究背景与目的
慢性HIV感染与一系列社会心理、神经内分泌和炎症-免疫并发症相关，使感染者面临更高的心血管疾病（CVD）风险。尽管抗逆转录病毒治疗显著改善了预后，PWH的CVD风险仍为PWoH的两倍。PWH经历着由HIV污名和歧视所塑造的持续社会排斥感知，这些感知可能通过适应负荷机制促成负面健康结局。社会认知神经科学研究已确立亚属前扣带皮层（sgACC）作为社会排斥感知的核心脑区，该区域通过自主神经通路调节心血管反应。同时，应激可动员外周血单核细胞，其中CD16+单核细胞亚群（中间型和经典型）携带肾上腺素能受体，构成神经-免疫界面的关键介质。β肾上腺素能受体介导的炎症抑制控制（BARIC）反映单核细胞在β-肾上腺素能受体激动剂作用下抑制促炎因子产生的能力，其功能受损与高血压等心血管疾病相关。然而，目前缺乏研究探讨PWH中社会排斥的神经行为反应与单核细胞炎症调控及动脉僵硬度之间的关联。本研究旨在：第一，比较PWH与PWoH在社会排斥任务中sgACC的BOLD激活差异；第二，探讨sgACC激活及主观不公平感与BARIC随时间变化的关系；第三，考察基线BARIC是否因HIV状态不同而差异化预测动脉僵硬度。
研究方法概述
研究通过迈阿密大学艾滋病研究中心社区外展核心和诊所登记项目招募参与者，最终纳入54名受试者，其中44人完成神经影像分析（25名PWH），41人完成BARIC纵向评估，31人完成PWV结局评估。参与者接受5分钟Cyberball社会排斥任务的功能磁共振成像（fMRI）扫描，并在扫描前、扫描后及扫描后60分钟三个时间点采集外周血。研究人员采用密度梯度离心和磁珠分选两步法从外周血单个核细胞（PBMC）中分离CD16+单核细胞，随后进行脂多糖（LPS）刺激及LPS与异丙肾上腺素（β1/2-肾上腺素能受体激动剂）共刺激培养18小时，通过Luminex多重流式微珠法检测肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达水平，据此计算BARIC。动脉僵硬度通过压平眼压计测量主动脉增强指数及颈-股和颈-桡动脉脉搏波速度（PWV），并经主成分分析提取综合指标。数据分析采用SPM-12进行fMRI预处理和全脑分析，SPSS v29进行重复测量协方差分析（rmANCOVA）和逐步回归分析。
研究结果
3.1 人口学特征
样本平均年龄为51.10岁（SD=10.90），年龄不因HIV状态而异。大多数参与者为女性（70.5%）、黑人/非裔美国人（61.4%）和右利手（100%）。两组在BMI、血糖、收缩压、舒张压及主动脉、桡动脉和股动脉PWV等多项心脏代谢指标上无显著差异。PWoH报告的日常歧视水平显著高于PWH（t(37)=?2.13, p=0.04）。基线BARIC在PWoH中显著高于PWH（t(39)=2.08, p=0.04）。
3.2 全脑分析
单样本t检验显示，排斥减去接纳（EXC?INC）对比中仅有一个显著簇位于sgACC（x=2, y=20, z=?6, t=3.78, k=17, 簇级FWE校正p=0.007），与元分析发现一致。两样本t检验显示，PWH相比PWoH在颞上回（x=?52, y=?30, z=4, t=4.40, k=29, p<0.001）、右侧感觉联合区（x=26, y=?42, z=50, t=3.82, k=14, p<0.001）、左侧初级视觉皮层（x=?12, y=?84, z=10, t=3.78, k=11, p<0.001）和左侧次级视觉皮层（x=?14, y=?78, z=0, t=3.58, k=23, p<0.001）表现出更高的BOLD激活。
3.3 重复测量协方差分析
BARIC随时间无显著总体变化（p>0.05）。sgACC BOLD反应对EXC?INC对比存在显著的被试内效应（F(2,32)=5.258, p=0.008, η2=0.141），且呈显著二次曲线效应（F(1,32)=5.741, p=0.023, η2=0.152）。将sgACC激活分为三分位数后可视化显示，sgACC反应最低三分位数组的个体在任务后恢复BARIC，而中高激活组表现出BARIC下降。主观不公平感对被试间平均BARIC有显著效应（F(1,32)=7.162, p=0.012, η2=0.183）。
3.4 逐步回归分析
以平均PWV为因变量，纳入HIV状态、基线BARIC、HIV×BARIC交互项、年龄、性别等预测变量的逐步回归模型显示，年龄正向预测PWV（β=0.06, t=5.96, p=0.001），HIV×BARIC交互项显著（β=?1.35, t=?2.18, p=0.040）。该交互效应表明，在PWoH中动脉僵硬度随BARIC增加而线性下降，而PWH中呈相反趋势。模型R2=0.72，留一法交叉验证Q2=0.669，预测误差低（MAE=0.0159），表明模型具有良好的预测稳定性。
讨论与结论
本研究发现社会排斥（相对于社会接纳）可靠地激活sgACC，支持该区域作为社会排斥感知核心神经基质的观点。PWH在视觉和感觉联合区及颞上回表现出更高的激活，可能反映其在排斥情境中维持警觉和难以从一般社会线索中重新分配注意力，而非sgACC的高反应性。BARIC随时间的变化与sgACC激活呈二次曲线关系：sgACC低反应个体表现出典型的β-肾上腺素能受体抑制功能恢复，而中高反应个体则出现BARIC下降，提示过度神经反应可能损害单核细胞炎症调控能力。基线BARIC与动脉僵硬度的关联因HIV状态而异——PWoH中较高的BARIC与较低的动脉僵硬度相关，而PWH中则相反，表明HIV可能改变了β-肾上腺素能信号通路对血管健康的保护作用。这些发现支持BARIC作为心血管疾病风险的临床前指标，并揭示了社会心理压力通过神经-免疫-血管轴影响HIV相关心血管疾病风险的潜在机制。研究局限性包括样本量较小、横断面设计以及BARIC测量时间窗有限，未来需更大规模纵向研究验证这些关联。
