体力活动、肌肉因子-脂肪因子特征与2型糖尿病患者血红蛋白糖化指数的关联研究

《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Physical Activity, Myokine–Adipokine Signatures and Haemoglobin Glycation Index in Adults with Type 2 Diabetes

　　

背景：血红蛋白糖化指数（Hemoglobin Glycation Index, HGI）反映超出平均血糖水平的血红蛋白糖化变异性，是2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）代谢异质性、心血管风险和治疗反应的标志物。循环中的肌肉因子（myokines）和脂肪因子（adipokines）是否与HGI相关，或者这些关系在不同运动模式间是否存在差异，尚不清楚。 目的：探讨循环肌肉因子（鸢尾素irisin、肌肉生长抑制素myostatin、肌联素myonectin、白细胞介素-6 IL-6、白细胞介素-15 IL-15）和脂肪因子（瘦素leptin、脂联素adiponectin）与HGI的关联，以及这些关联在体力活跃者与久坐个体之间、不同运动模式之间是否存在差异。 方法：这是一项横断面研究，纳入在阿拉伯联合酋长国阿治曼Thumbay医院招募的185名T2DM成人，分为体力活跃组（n=98）和久坐组（n=87），活跃组进一步按主要运动模式分为亚组：有氧运动（70人）、抗阻训练（11人）、联合训练（17人）。测量在禁食过夜后进行。HGI计算为以空腹血糖（Fasting Plasma Glucose, FPG）回归HbA1c后的残差。采用Mann–Whitney U检验、Kruskal–Wallis检验、经错误发现率（False Discovery Rate, FDR）校正的Spearman相关性分析以及调整年龄、性别、体重指数（Body Mass Index, BMI）和空腹血糖的中位数回归进行分析。 结果：活跃参与者的HGI低于久坐参与者（中位数?0.44 vs 0.12；p = 0.001），且其BMI、空腹血糖和HbA1c均较低。HGI在不同运动模式间存在差异（p < 0.001），联合训练组最有利，有氧运动组最不利。在活跃参与者中，IL-6与HGI呈负相关；在久坐参与者中，瘦素与HGI呈负相关（两者FDR p < 0.05）。调整年龄、性别和BMI后，体力活动仍是较低HGI的独立预测因素（β = ?0.65；p < 0.001），且在进一步调整IL-15和瘦素后仍然显著。 结论：不同的肌肉因子-脂肪因子特征与超越平均血糖水平的糖化变异性相关，且有氧加抗阻联合训练与最有利的HGI谱相关。横断面设计无法推断因果关系；若在前瞻性研究中得到证实，这些关联可能有助于制定个体化的运动处方和基于HGI的风险分层。

研究背景与问题提出

2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）是一种高度异质性的代谢疾病，全球患者超过5.37亿，预计到2045年将突破7.83亿。糖化血红蛋白（HbA1c）是长期血糖监测和微血管、大血管并发症预测的核心指标。然而，HbA1c并非仅由平均血糖水平决定：红细胞寿命、细胞内葡萄糖处理、氧化应激以及个体间蛋白质糖化动力学差异，均可导致实测HbA1c与根据血糖预测值之间的不一致。这种生物学不一致性可通过血红蛋白糖化指数（Hemoglobin Glycation Index, HGI）来量化——即HbA1c对空腹血糖（Fasting Plasma Glucose, FPG）回归后的残差。高HGI者表现为HbA1c高于血糖预期值，低HGI者则相反。已有研究表明，HGI在个体内随时间稳定、具有部分遗传性，并与胰岛素抵抗、颈动脉粥样硬化以及在ACCORD队列中强化降糖治疗下的严重低血糖和心血管事件增加有关。因此，HGI被视为一种具有临床意义的代谢表型标志物。

骨骼肌已被认识到是一个重要的内分泌器官，可分泌肌肉因子（myokines），如鸢尾素（irisin）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-15（IL-15）、肌肉生长抑制素（myostatin）和肌联素（myonectin），它们局部和系统地调节葡萄糖、脂质和炎症通路。脂肪组织则分泌瘦素（leptin）和脂联素（adiponectin）等脂肪因子（adipokines），反映脂肪量和胰岛素增敏能力。运动是T2DM非药物干预的基石，但有氧、抗阻和联合训练模式对HGI的影响是否不同，以及循环中肌肉因子-脂肪因子谱是否与这种糖化变异性相关，此前尚不清楚。此外，尚无研究在阿拉伯联合酋长国（UAE）这一全球T2DM负担最重的地区之一考察上述关联。

为此，本研究旨在：（1）比较体力活跃与久坐T2DM成人间的HGI差异；（2）刻画不同运动模式（有氧、抗阻、联合）下肌肉因子-脂肪因子的差异；（3）检验鸢尾素、肌肉生长抑制素、肌联素、IL-6、IL-15、瘦素和脂联素与HGI的关联，并在整体和活动状态分层中进行检验。

主要技术方法

这是一项于2025年1月15日至2025年10月31日在阿拉伯联合酋长国阿治曼Thumbay大学医院糖尿病门诊开展的横断面观察性研究。共纳入185名经医生确诊的T2DM成人，排除1型糖尿病、妊娠期糖尿病、血红蛋白病、近期输血、慢性肾病（eGFR < 30 mL/min/1.73 m²）、慢性肝病、活动性恶性肿瘤、全身性皮质类固醇治疗以及身体残疾无法进行习惯性运动者。最终分析样本包括98名体力活跃者和87名久坐者，活跃者按主要运动模式分为有氧（70人）、抗阻（11人）和联合训练（17人）三个亚组。体力活动评估采用国际体力活动问卷（International Physical Activity Questionnaire, IPAQ）短版。生化检测方面，空腹血糖和HbA1c分别采用己糖激酶法和浊度免疫抑制法在Beckman Coulter AU/DxC 700平台上测定；血清分离后于?80°C保存，采用商品化酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒批量检测五种肌肉因子（IL-6、IL-15、鸢尾素、肌肉生长抑制素、肌联素）和两种脂肪因子（瘦素、脂联素）。HGI计算为整个队列中HbA1c对FPG线性回归后的残差。统计方法包括Mann–Whitney U检验、Kruskal-Wallis检验、经Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）校正的Spearman相关性分析，以及多变量中位数（分位数）回归。

研究结果

人口学与临床特征

185名T2DM成人中，男性占67%（124/185），中位年龄集中在45–59岁（47.6%）。超重占38.9%，肥胖占32.9%。98人（53%）被分类为体力活跃，87人（47%）为久坐；活跃者中，有氧运动最常见（71.4%），其次为联合训练（17.3%）和抗阻训练（11.2%）。

按体力活动状态的代谢与生物标志物特征

活跃参与者表现出更优的血糖和人体测量指标：空腹血糖中位数127 vs 150 mg/dL（p < 0.001，r = ?0.35），HbA1c中位数6.84% vs 8.07%（p < 0.001，r = ?0.42），BMI中位数26.0 vs 28.7 kg/m²（p < 0.001，r = ?0.34），所有差异经FDR校正后仍显著。在肌肉因子和脂肪因子中，仅肌肉生长抑制素（7.13 vs 7.90 ng/mL；p = 0.030）和脂联素（14.4 vs 15.4 ng/mL；p = 0.017）在两组间有显著差异，但FDR校正后仅脂联素仍显著（FDR p = 0.039）。

不同运动模式间的差异

在98名活跃参与者中，多项参数在有氧、抗阻和联合训练三组间存在显著差异。BMI在联合训练组最低（23.0 kg/m²），有氧组为26.8 kg/m²，抗阻组为29.1 kg/m²（p < 0.001；ε² = 0.23）。HbA1c也呈现相同模式（联合组6.41%，有氧组7.39%，抗阻组7.05%；p < 0.001；ε² = 0.15）。在生物标志物中，IL-15差异显著（联合组71.7 pg/mL vs 有氧组125.6 vs 抗阻组133.9 pg/mL；p = 0.009；ε² = 0.08），联合训练组中位数比另两组低43%–46%。

按活动状态和运动模式的HGI差异

活跃参与者的HGI中位数显著更低且更负（?0.44 vs 0.12；Mann–Whitney U p = 0.001；秩双列r = ?0.28），且久坐组的四分位距宽度更大（1.30 vs 0.76），表明不活跃患者中糖化行为的个体间异质性更强。在活跃参与者中，HGI在不同运动模式间差异显著（Kruskal-Wallis p < 0.001；ε² = 0.25），呈现层次性梯度：联合训练最有利（最负），抗阻训练居中，有氧训练最不利。Dunn-Bonferroni事后检验确认差异主要由联合组与有氧组对比驱动（z = 4.90；调整后p < 0.001）。

生物标志物与HGI的Spearman相关性

在活跃参与者中，IL-6与HGI呈显著负相关（ρ = ?0.32，95% CI ?0.48至?0.12；原始p = 0.002），经FDR校正后仍显著（FDR p = 0.015）。IL-15呈正相关（ρ = 0.20；原始p = 0.048），但未通过FDR校正。在久坐参与者中，瘦素与HGI呈最强负相关（ρ = ?0.37，95% CI ?0.53至?0.17；原始p < 0.001），FDR校正后仍显著（FDR p = 0.004）。IL-15也呈负相关（ρ = ?0.22；原始p = 0.037），但未通过FDR校正。

HGI的多变量中位数回归

在七个嵌套中位数回归模型中，模型1显示活跃状态与HGI降低0.56个单位相关（β = ?0.56，95% CI ?0.86至?0.27；p < 0.001）。调整年龄、性别和BMI后（模型2），活跃状态系数略增强（β = ?0.65，95% CI ?0.94至?0.36；p < 0.001）。加入空腹血糖后（模型3），活跃状态系数减弱但仍显著（β = ?0.25，95% CI ?0.51至?0.003；p = 0.048），表明约60%的活动-HGI关联可由空腹血糖解释。在模型4中加入IL-6、IL-15和瘦素后，活跃状态关联基本不变（β = ?0.58，95% CI ?0.86至?0.31；p < 0.001），而IL-15（β = 0.001 per pg/mL；p = 0.004）和瘦素（β = ?0.56 per ng/mL；p = 0.037）成为HGI的独立预测因子。模型5–7检验了活动×生物标志物的交互作用，均未达到统计学显著性（所有p > 0.20）。

讨论与结论总结

讨论部分：本研究首次在T2DM人群中联合考察了运动模式、肌肉因子-脂肪因子与HGI的关联。三个主要发现：（1）体力活动与HGI显著降低相关，且在调整年龄、性别、BMI和选定生物标志物后仍独立存在。（2）HGI呈现明确的模式依赖性梯度，有氧加抗阻联合训练与最有利（最负）的HGI相关，抗阻训练居中，有氧训练最不利。（3）生物标志物-HGI关联具有活动状态特异性：仅在活跃参与者中IL-6与HGI呈负相关，仅在久坐参与者中瘦素与HGI呈负相关。

研究人员指出，HGI的生物学意义已被不断深化：它反映的是超出平均血糖水平的糖化倾向，与胰岛素抵抗、亚临床动脉粥样硬化和微血管并发症相关。本研究发现体力活动不仅与较低的平均血糖相关，还与较低的血红蛋白糖化倾向本身相关，可能机制涉及减少的氧化应激、改善的红细胞更新和改变的细胞内葡萄糖通量。联合训练组最有利的HGI谱与既往大型随机试验中联合方案产生最大HbA1c降低的结果一致，且本研究将其扩展至超越平均血糖的层面。值得注意的是，IL-6在活跃者中的保护性关联与其作为收缩诱导的胰岛素增敏肌肉因子的双重生理学一致；而在久坐着中瘦素的强负相关提示，当缺乏运动时，脂肪源性信号可能成为糖化行为的主要调节因子。研究人员强调，由于横断面设计和单次空腹测量，这些机制解释仍是假设性的，需前瞻性验证。

结论翻译：在T2DM成人中，血红蛋白糖化指数在体力活跃个体中显著较低，并呈现模式依赖性梯度，其中进行有氧加抗阻联合训练者观察到最有利的数值。在多变量调整后，IL-6在活跃个体中与HGI独立相关，而瘦素在久坐个体中与HGI独立相关，表明根据活动背景，不同的肌肉源性和脂肪源性信号与糖化变异性相关。这些发现将HGI定位为T2DM中一种候选的可修饰代谢表型标志物。然而，由于未包含纵向或干预性数据，这些结果仍是探索性的，需要在前瞻性或随机研究中得到确认后才能建立任何临床应用。未来研究应在纵向和机制性研究中检验这些关联，并评估基于模式的个性化运动策略能否作为个体化T2DM管理的一部分有利地改变HGI。