《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Effects of Evogliptin and Dapagliflozin on Bone and Glucose Metabolism in Postmenopausal Women with Type 2 Diabetes: A Multicenter Randomized Exploratory Clinical Trial
编辑推荐：
背景：绝经后2型糖尿病（T2DM）女性发生脆性骨折的风险增加，因此选择兼顾血糖控制和骨骼健康的降糖药物至关重要。大多数二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）对骨代谢呈中性或有利影响，但关于依沃格列汀的数据仍然有限。本研究评估了依沃格列汀和达格列净对绝经后T2DM
背景：绝经后2型糖尿病（T2DM）女性发生脆性骨折的风险增加，因此选择兼顾血糖控制和骨骼健康的降糖药物至关重要。大多数二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）对骨代谢呈中性或有利影响，但关于依沃格列汀的数据仍然有限。本研究评估了依沃格列汀和达格列净对绝经后T2DM女性骨代谢和血糖参数的影响。
方法：这项多中心、随机临床试验纳入了绝经后T2DM女性，分别接受依沃格列汀或达格列净治疗48周。主要结局指标是骨密度（BMD）的变化。血糖指标作为次要终点。
结果：最终分析纳入60名受试者，每组各30人。48周后，两组间L1–L4腰椎和全髋BMD的变化无显著差异。与依沃格列汀组相比，达格列净组的股骨颈BMD显著下降，尽管组间绝对差异很小（0.00 ± 0.02 vs ?0.02 ± 0.04 g/cm2，p = 0.0402）。校正基线股骨颈BMD和25羟维生素D（25OHD）后，组间差异减弱（p = 0.0763）。达格列净组的体重指数（BMI）下降幅度大于依沃格列汀组。在与股骨颈BMD变化相关的因素分析中，未发现统计学上显著的预测因子，尽管BMI下降显示出相关性趋势。两组间的血糖指标无显著差异。
结论：在绝经后T2DM女性中，依沃格列汀治疗后BMD保持稳定，而达格列净与股骨颈BMD小幅降低相关，但该发现在校正后有所减弱。这些发现为依沃格列汀和达格列净对骨骼的影响提供了初步证据，有待更大规模的研究证实。
临床试验注册：ClinicalTrials.gov (NCT04706637)。
研究背景与问题
糖尿病是全球代表性慢性疾病，其中90%为2型糖尿病（T2DM），多数患者口服降糖药治疗。糖尿病与骨折风险增加相关，且独立于骨密度（BMD），被视为骨质疏松症的继发原因。高血糖、氧化应激和晚期糖基化终末产物（AGEs）是导致糖尿病患者骨骼脆性的病理生理机制。此外，降糖药物如噻唑烷二酮类对骨代谢的影响及低血糖导致的跌倒风险增加，也是糖尿病患者骨折风险升高的重要因素。绝经伴随雌激素缺乏，加速骨吸收并增加胰岛素抵抗。因此，绝经后T2DM女性即使BMD正常，由于骨质量恶化、低骨转换率和血糖控制不佳等复杂机制，其骨折风险也特别高。因此，对于这类骨质疏松高风险患者，治疗方案需同时考虑血糖控制和骨代谢管理。
二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）因其对体重和心血管结局的中性作用及低低血糖风险而被广泛使用。多项临床前和临床研究探讨了DPP-4i与骨代谢的关系，多数显示积极或中性效应，但针对依沃格列汀的研究数据有限。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）因心肾获益而应用日益增多，但其可能通过影响钙磷稳态从而影响骨代谢，现有研究对其骨折风险的影响结论不一。目前尚无前瞻性随机临床研究考察依沃格列汀对绝经后女性BMD和骨转换标志物（BTMs）的影响。因此，研究人员开展此项研究，以评估依沃格列汀和达格列净对骨代谢的影响，并以BMD为主要结局，比较其在绝经后T2DM女性中的降糖效果。
研究方法
这是一项在韩国进行的多中心、随机、探索性临床试验。研究招募了年龄40至80岁、糖化血红蛋白（HbA1c）介于7.0%至9.0%、腰椎、股骨颈和全髋BMD的T评分≥ -2.4的绝经后T2DM女性。排除标准包括近期使用特定降糖药、影响骨代谢的药物（如双膦酸盐、地诺单抗、激素等）、严重肝肾功能不全等。符合条件的参与者按1:1比例随机分配至依沃格列汀5 mg组或达格列净10 mg组，治疗48周。所有参与者在随机分组时开始服用标准化钙-维生素D补充剂。主要终点是腰椎、股骨颈和全髋BMD从基线到48周的变化。次要终点包括BTMs（CTX、P1NP）、骨代谢参数、血糖相关指标及体成分分析（BIA）。统计分析采用意向治疗分析集（FAS），缺失数据采用末次观测值结转法（LOCF）处理。
研究结果
- •
主要结局——BMD变化：48周后，腰椎和全髋BMD的变化在两组间无显著差异。但在股骨颈部位，依沃格列汀组BMD变化为0.00 ± 0.02 g/cm2（p = 0.9620），而达格列净组为?0.02 ± 0.04 g/cm2（p = 0.0275），组间差异具有统计学意义（p = 0.0402）。在校正基线股骨颈BMD和25羟维生素D（25OHD）后的协方差分析（ANCOVA）中，组间差异不再显著（p = 0.0763）。
- •
骨转换标志物与骨代谢参数：CTX和P1NP在两组间各时间点及变化值均无显著差异。达格列净组CTX从基线到48周的百分比变化（23.7%）数值上高于依沃格列汀组（8.1%），但未达到统计学显著性。甲状旁腺激素（PTH-intact）、成纤维细胞生长因子23（FGF23）及24小时尿钙、磷、肌酐水平在组间也无显著差异。基线25OHD水平在达格列净组显著低于依沃格列汀组，尽管补充维生素D后两组均有升高，但48周时仍存在显著差异。
- •
血糖相关参数：HbA1c、空腹血糖（FBS）、胰岛素、C肽及持续葡萄糖监测（CGM）等参数在两组间各时间点及变化值均无显著差异。
- •
体成分分析：达格列净组的体重指数（BMI）和脂肪质量减少幅度显著大于依沃格列汀组，组间差异具有统计学意义。
- •
安全性评估：不良事件发生率在依沃格列汀组（40.00%）和达格列净组（36.7%）相似，多为轻度。依沃格列汀组报告一例新发L2压缩性骨折。
讨论与结论
本研究发现，在绝经后T2DM女性中，依沃格列汀组BMD保持稳定，而达格列净组股骨颈BMD出现小幅降低。虽然校正后组间差异不显著，但方向仍有利于依沃格列汀。鉴于绝对差异较小及BMD变化的变异性，该发现的临床意义应谨慎解读。研究人员指出，DPP-4i类药物整体对骨代谢呈中性或有益影响，但不同药物存在差异，而这是首个评估依沃格列汀对骨代谢影响的研究，结果显示其效应为中性。达格列净组观察到的股骨颈BMD小幅降低与卡格列净试验的部分结果一致。达格列净组显著的体重减轻和CTX数值上的升高，提示治疗诱导的体重减轻可能促进了骨转换，但这仅是假设生成性观察。基线25OHD的不平衡及标准化钙-维生素D补充剂的启用也可能影响结果。
结论：与达格列净相比，依沃格列汀与股骨颈BMD的维持相关，但在校正基线差异后，组间差异应谨慎解读。据研究人员所知，这是首次评估依沃格列汀对骨代谢影响的研究。这些发现为在高危人群中选择降糖疗法提供了初步证据。需要更大规模、更长随访期的研究来确认这些发现及其对骨折风险的意义。
