《Current Developments in Nutrition》：Low Dietary Bromide Intake and Sex-Specific Mortality in Kidney Transplant Recipients
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摘要专业翻译
背景：低溴摄入可能是肾移植受者（KTR）生存率降低的一个可调控风险因素。
目的：研究人员调查了24小时尿溴排泄的膳食决定因素，并检验了24小时尿溴排泄与死亡率之间的关联。鉴于潜在的性别差异，还进行了额外的性别分层分析。
方法：纳入来自Transp
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背景：低溴摄入可能是肾移植受者（KTR）生存率降低的一个可调控风险因素。
目的：研究人员调查了24小时尿溴排泄的膳食决定因素，并检验了24小时尿溴排泄与死亡率之间的关联。鉴于潜在的性别差异，还进行了额外的性别分层分析。
方法：纳入来自TransplantLines食品与营养生物库及队列研究的成年肾移植受者。采用多变量线性回归评估尿溴排泄的膳食决定因素。采用多变量性别分层Cox回归分析评估24小时尿溴排泄的关联。
结果：研究纳入693例肾移植受者（43%为女性，年龄53 ± 13岁）。女性尿溴排泄低于男性（2958 [2343-3713] vs 3640 [2853-4585] μg/24h；P<0.001）。能量摄入（β=0.12，P=0.002）、动物蛋白摄入（β=0.16，P=0.001）和水分摄入（β=0.13，P=0.005）与尿溴排泄呈正相关。在性别分层分析中，动物蛋白摄入是女性溴排泄的显著决定因素（β=0.22，P=0.002），而水分（β=0.15，P=0.02）和能量摄入（β=0.13，P=0.01）与男性溴排泄相关。在中位随访5.3 [4.8–6.1]年期间，150例肾移植受者（21.6%）死亡。较高的尿溴排泄持续与较低的死亡风险相关，在校正潜在混杂因素后仍如此（HR：0.67 [95%CI：0.50;0.90]；P=0.008）。尿溴排泄与死亡率的关联显著受性别修饰（Pinteraction=0.02）。在女性中，较高的尿溴排泄与较低的死亡率存在显著独立关联（HR：0.45 [95%CI：0.29;0.72]，P=0.001），而在男性中未观察到此类关联。
结论：能量、动物蛋白和水分摄入与尿溴排泄呈正相关，且存在性别特异性差异。较低的尿溴排泄与女性而非男性肾移植受者的全因死亡率增加独立相关。这些发现支持进一步研究改善溴状态是否可降低死亡率，尤其是在女性肾移植受者中。
临床试验注册号：TransplantLines食品与营养生物库及队列研究（ClinicalTrials.gov：NCT02811835）
论文解读文章
一、研究背景与目的
肾移植虽然相较于长期透析能改善患者预后，但肾移植受者（KTR）的预期寿命仍低于普通人群。尽管已识别出多种风险因素，探索额外的、最好是可调控的风险因素以改善该人群的长期结局仍然至关重要。
溴化物历来主要从毒理学角度被研究，其不良效应多见于过量暴露之后。然而，近年来的实验研究揭示了溴化物的生理需求：溴化物是过氧化物酶同源物（peroxidasin）介导的IV型胶原蛋白磺酰亚胺交联形成所必需的辅助因子，该交联在结构上强化基底膜；此外，嗜酸性粒细胞过氧化物酶可利用溴化物生成次溴酸，在宿主防御多细胞寄生虫和某些细菌病原体中发挥作用。果蝇实验研究表明，膳食溴耗竭显著降低IV型胶原蛋白磺酰亚胺交联，并导致发育和基底膜异常，而补溴可恢复交联形成并挽救观察到的表型。这些数据表明，维持生理功能可能需要最低水平的溴化物可用性。
欧洲人群监测显示，与历史水平相比，当前膳食溴摄入相对较低，这反映了食品生产和熏蒸实践的变化——甲基溴曾作为气态农药广泛用于处理食品以控制害虫，自2005年起逐步淘汰，至2009年左右关键用途基本停止。这一下降引发了疑问：当前膳食溴摄入是否仍足以满足潜在的生理需求？与必需矿物质不同，溴化物尚未建立推荐膳食供给量（RDA），通常被视为超微量元素，其必需性证据在增长但仍无定论。欧洲食品安全局（EFSA）于2025年基于内分泌和神经发育效应设定了溴化物每日可耐受摄入量和急性参考剂量为0.4 mg/kg体重，但这些数值仅强调过量摄入的潜在风险，而低溴摄入潜在危害的数据仍然稀缺。
晚期肾病患者在移植前常长期暴露于膳食限制，包括钠、钾以及蛋白质摄入的限制。移植后虽然膳食建议改变，但部分限制仍被推荐，移植前建立的膳食习惯可能持续存在。这种长期膳食限制可能增加特定膳食成分摄入相对较低的可能性，使得低溴暴露的潜在健康后果在肾移植受者中尤为值得研究。
本研究旨在调查24小时尿溴排泄的膳食摄入决定因素，并检验较低的24小时尿溴排泄是否与肾移植受者死亡率相关。鉴于膳食模式的性别差异，并遵循编辑对性别特异性报告的建议，研究人员按性别分层分析以探索潜在的差异效应。
二、研究设计与方法概述
研究数据来自前瞻性TransplantLines食品与营养生物库及队列研究（ClinicalTrials.gov：NCT02811835），纳入2008年11月至2011年6月间在荷兰格罗宁根大学医学中心门诊就诊的707例成人肾移植受者，排除无尿溴排泄数据的14例后，共693例纳入分析，其中女性299例（43%）。溴化物在胃肠道几乎完全吸收，主要通过肾脏排泄，半衰期约12天，因此24小时尿溴排泄可提供长期膳食溴摄入的稳定测量指标。尿溴浓度采用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）测定，检测限为2 μg/L，定量限为5 μg/L，回收率为99.0%。膳食摄入采用经验证的半定量食物频率问卷（FFQ）收集，关联荷兰食品成分表（NEVO）2006计算每日能量及各种宏量和微量营养素摄入。由于NEVO未提供食品溴浓度，无法从FFQ直接估算膳食溴摄入。体力活动采用简短问卷评估健康促进体力活动（SQUASH）评估。统计分析包括多变量线性回归评估膳食决定因素、多变量性别分层Cox回归评估尿溴排泄与死亡率的关联，并使用多重插补处理缺失数据。
三、研究结果
患者特征：研究纳入693例肾移植受者，平均年龄53 ± 13岁，eGFR为52 ± 20 ml/min/1.73 m2。女性尿溴排泄低于男性（2958 [2343-3713] vs. 3640 [2853-4585] μg/24h；P<0.001）。女性身高、体重、BMI和体表面积均低于男性，收缩压略低，肾功能略低。膳食模式存在显著性别差异：女性能量和水分摄入低于男性，男性面包、土豆、意大利面、肉类和咖啡摄入更多，而女性水果和茶摄入更多。
膳食决定因素分析：在693例中631例（89.3%）完成并返回FFQ。多变量线性回归分析显示，能量摄入（β=0.12；P=0.002）、总蛋白摄入（β=0.26；P<0.001）、动物蛋白摄入（β=0.16；P=0.001）和水分摄入（β=0.13；P=0.005）与尿溴排泄独立相关。性别分层分析显示，总蛋白摄入与尿溴排泄的关联在女性中显著（β=0.44，P<0.001）而男性不显著（β=0.11，P=0.25），动物蛋白摄入呈类似模式（女性：β=0.22，P=0.002；男性：β=0.10，P=0.13）。相反，水分（β=0.15，P=0.02）和能量摄入（β=0.13，P=0.01）在男性中显著相关，而女性中方向一致但未达统计学显著性。咖啡摄入仅在男性中显著相关（β=0.12，P=0.03）。
生存分析：中位随访5.3 [4.8–6.1]年期间，150例（21.6%）死亡，其中女性61例（41%）、男性89例（59%）。Cox回归分析显示，较高的尿溴排泄在粗模型中与较低死亡风险相关（HR per doubling：0.73 [95% CI：0.55-0.96]；P=0.02），多变量校正后关联持续存在（HR per doubling：0.67 [95%CI：0.50;0.90]；P=0.008）。正式交互检验确认性别显著修饰该关联（Pinteraction=0.02）。性别分层分析中，女性中较高的尿溴排泄与较低死亡率显著独立相关（HR：0.45 [95%CI：0.29;0.72]，P=0.001），男性中未观察到显著关联。敏感性分析中，额外校正能量摄入、水分摄入、动物蛋白摄入、体力活动、甲状腺功能（FT4和TSH）及尿氯排泄后，总人群和女性中的关联保持一致且显著，男性中始终无显著关联。排除最高5%离群值后，总人群关联增强（HR：0.55，P<0.001）。使用肌酐清除率替代eGFR时，女性中关联仍显著（HR：0.53，P=0.007），总人群中方向一致但未达统计学显著性（HR：0.75，P=0.06）。
四、讨论与结论
本研究发现尿溴排泄与膳食摄入呈正相关，包括能量、动物蛋白和水分摄入，且存在显著的性别差异。总体而言，较低的溴摄入与肾移植受者全因死亡风险升高相关，且该关联呈性别特异性——女性肾移植受者中较低的尿溴排泄与死亡率增加相关，而男性中未观察到显著关联。在女性中，该关联在观察到的尿溴排泄范围内近似线性，提示生理范围内的溴状态变异可能调节风险，而非反映简单的缺乏或毒性阈值。
据研究人员所知，此前尚无纵向人群研究调查尿溴排泄与死亡率的关联，本研究首次在肾移植受者中检验膳食溴摄入与死亡率的关系。敏感性分析校正能量、蛋白质和水分摄入及体力活动后关联仍显著，提示该关联并非由整体水分、能量、动物蛋白摄入或体力活动差异所解释，而是反映尿溴排泄与死亡率之间的独立关系。校正尿氯排泄后关联仍显著，提示并非由溴和氯共享的肾脏处理或免疫相关通路驱动。校正循环甲状腺激素水平后关联仍显著，提示并非由干扰甲状腺碘处理或相关激素通路所解释。
本队列中最大溴摄入量为0.29 mg/kg体重/天，低于EFSA建议的每日可耐受摄入量，提示观察到的死亡率关联不太可能由过量溴的毒性效应驱动，而当前指南未定义相对低摄入的潜在后果。性别特异性差异的生物学基础尚不清楚，可能解释包括膳食模式、身体组成、肾脏处理或溴代谢的激素调节差异，但额外校正膳食因素、体力活动、甲状腺功能和尿氯排泄均未解释观察到的性别特异性关联。由于溴化物与其他卤化物离子类似，分布于整个细胞外液区室，性别在身体组成和总体水方面的差异可能有助于解释女性和男性之间溴分布和绝对尿排泄的差异。
研究局限性包括：观察性设计限制因果推断能力；在单一中心以白人为主的群体中进行，推广至不同种族背景和膳食模式的人群需谨慎；膳食溴摄入无法从FFQ直接估算；尿溴排泄仅基于单次24小时尿液收集，未考虑个体内随时间的变化，但溴化物约12天的较长生物学半衰期可能减少短期逐日变异。研究结论指出，低溴摄入与女性肾移植受者全因死亡风险增加相关，提示潜在的性别特异性脆弱性。未来研究应聚焦于更好地理解潜在机制，并可能确定溴化物摄入的推荐膳食供给量。
