青光眼的啮齿类动物模型：致病机制、表型鉴定策略及临床转化意义

《Experimental Eye Research》：Rodent Models of Glaucoma: Pathogenic Mechanisms, Phenotyping Strategies, and Translational Relevance

• •
  概述人类与啮齿类动物眼部解剖学的主要差异及其对青光眼模型转化研究的影响。
• •
  总结主要啮齿类青光眼模型，强调以研究问题为导向的模型选择。
• •
  强调目前没有任何单一啮齿类模型能完全复现人类青光眼的慢性、多因素病理特征。
• •
  讨论表型评估策略，以提高临床前研究结果的可重复性和转化意义。

引言

青光眼是全球导致不可逆视力损害和失明的重要原因之一。其核心病理特征是视网膜神经节细胞（RGC）及其轴突的的进行性退化，最终导致永久性视野缺损和视力丧失。眼压升高（IOP）仍然是最明确且具有临床可干预性的风险因素；然而，青光眼不应仅仅被视作一种高眼压疾病。正常眼压型青光眼（NTG）、眼压控制满意后仍持续发生结构性进展，以及对降压治疗反应不一等情况均表明，血管失调、神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、轴突运输受损以及遗传易感性也参与了疾病进展[1], [2], [3]。

原发性青光眼根据前房角解剖结构和疾病机制通常分为原发性开角型青光眼（POAG）和原发性闭角型青光眼（PACG）^[4]。POAG主要表现为房水通过小梁网（TM）和施莱姆管（SC）的常规流出受阻，而PACG则涉及角隅的渐进性或急性接触性关闭或粘连性关闭。NTG是开角型青光眼中一个具有重要临床意义的亚型，其眼压保持在统计学正常范围内，但会出现视盘凹陷、视网膜神经纤维层（RNFL）变薄及相应的视野缺损。继发性青光眼可由眼部炎症、新生血管形成、皮质类固醇暴露、剥脱物、色素播散、创伤或手术引起，为机制研究模型提供了额外的疾病背景[1], [2], [3], [5]。

目前临床治疗仍以降低和稳定眼压为核心。虽然此类治疗可以延缓疾病进展，但很少能恢复已丧失的视觉功能，且部分患者病情仍持续恶化。这一临床现实要求实验模型不仅要重现房水流出阻力和慢性眼压升高（OHT），还要能够模拟与眼压无关的神经退行性变、血管不足、免疫失调以及基因特异性易感性。

动物模型对于研究青光眼发病机制和测试候选疗法不可或缺。非人灵长类动物在眼部解剖结构和视神经盘（ONH）结构上与人类最为接近，其直立姿势和跨筛板压力昼夜变化也反映了人类生理特征^[6]。然而，非人灵长类动物通常在坐姿中入睡，这使得它们无法呈现人类仰卧姿势下典型的夜间眼压升高。因此，其眼压昼夜节律较为平缓，日间波动明显（10–20 mmHg）[7], [8]。这一局限性对于针对夜间眼压峰值的研究尤为不利。此外，其使用还受到成本、伦理、样本量有限和基因操作受限等方面的制约。树鼩拥有鼠类和大鼠所缺乏的承重胶原质筛板（LC），且其眼前段包含多层小梁网、巩膜突和单管腔施莱姆管，与人类相似[9], [10]。这些解剖学上的相似性加上比非人灵长类动物更低廉的维护成本，使树鼩成为研究视神经盘生物力学和常规房水流出的有用桥梁^[11]。然而，其更广泛的推广应用受到可获得性、饲养敏感性和相对不成熟的遗传工具的限制[9], [11]。综合而言，这些局限性表明树鼩在大多数实验室中仍将更可能作为啮齿类动物的补充，而非替代品。相比之下，啮齿类动物，尤其是小鼠和大_rat，仍然是应用最广泛的实验平台，因为它们的遗传工程改造、纵向表型分析、机制干预以及相对高通量的干预研究能力。然而，正是这些使啮齿类动物实用的特征也带来了重要的转化局限性。啮齿类动物眼部缺乏成熟的胶原质筛板，具有不同的视网膜特化结构，且在房水流出、RGC亚型组成和视神经盘血管化方面存在物种特异性差异[12], [13], [14], [15], [16], [17]。

本综述聚焦于小鼠和大_rat的青光眼模型。我们并非仅按手术操作列出模型，而是根据生物学相关性、实验实用性以及转化应用的局限性进行分类组织。常用的可诱导小鼠和大_rat青光眼模型见图1。

章节摘要

啮齿类动物与人类眼部解剖学差异及其对模型解读的影响

啮齿类模型对眼科研究做出了重大贡献。然而，啮齿类动物与灵长类动物在眼部大小和解剖结构上的显著差异，使其在建模疾病进展和评估治疗效果时变得复杂。这些差异改变了眼压诱导的组织应变、细胞反应和病理结局，从而限制了跨物种的直接外推。因此，理解这些生物力学和生物学后果对于

眼压依赖型模型

眼压依赖型模型通过阻塞或重塑房水流出通路来提高眼压。尽管这些模型对于研究RGC退化和TM功能障碍极具价值，但它们在发病动力学、峰值眼压幅度、炎症伪影和技术可重复性方面表现出相当大的异质性。其主要特征总结于表1。

房水通过常规和非常规两条途径排出。常规途径是

眼压非依赖型模型

眼压非依赖型模型关注在未经持续性眼压升高的情况下发生的RGC和视神经损伤机制。它们与NTG、神经退行性变、缺血、兴奋性毒性和免疫介导的损伤尤其相关。这些模型无法重现房水流出病理，但可以有效地分离特定的致病过程。其主要特征总结于表2。

免疫炎症和多因素模型

越来越多的证据表明免疫失调、补体激活、T细胞反应和持续性胶质细胞激活在青光眼中发挥作用。因此，免疫炎症模型为基于眼压和创伤的模型提供了重要的补充[134], [135], [136], [137], [138], [139]。

实验性自身免疫性青光眼（EAG）通常通过系统性免疫接种眼部或神经抗原（如视神经匀浆、热休克蛋白或S100B），并配合佐剂来增强

自发性和遗传模型

自发性和基因工程模型无需反复进行手术或药物诱导即可重现与疾病相关的通路。它们适用于研究自然疾病进展、基因特异性机制和长期干预。其局限性包括繁育成本、遗传背景、可变的外显率以及系统性表型。

眼压测量和房水流出评估

由于眼压受麻醉、昼夜节律、年龄、性别、体位和眼压计校准等因素的影响，测量方案应在实验内部和实验之间标准化[228], [229]。在可能的情况下，眼压应由经掩蔽的操作人员在全天一致的时间点使用相同的设备和麻醉条件进行测量。对于以流出为重点的研究，眼压应辅以房水流出易度测量、眼前段成像以及对TM和SC的组织学评估。

根据研究问题选择啮齿类青光眼模型

值得注意的是，一种青光眼模型的流行程度，往往源于其建立较早、操作简便或成本较低，但并不一定反映其生物学保真度或转化意义。因此，模型选择应由所研究的具体病理过程或生物学问题来指导，而不仅仅是基于眼压升高或RGC丢失。表3提供了一个实用的参考框架。

结论与展望

啮齿类青光眼模型已形成了一个涵盖慢性眼压升高、与眼压无关的RGC退化、兴奋性毒性、缺血再灌注、神经炎症、自发疾病和基因特异性机制的综合性实验工具箱。这些模型极大地推进了对青光眼发病机制的理解，并使降压、抗炎、抗氧化和神经保护策略的临床前测试成为可能。

尽管如此，啮齿类动物与人类之间仍然存在根本性差异

CRediT作者贡献声明

李静：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿撰写，可视化，调查研究，概念化设计。杨际云：撰写——审阅与编辑，监督指导，概念化设计

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

生成式人工智能使用声明

在准备本工作的过程中，作者使用了DeepSeek和Grammarly来改进语言。在使用这些工具之后，作者对内容进行了审阅和编辑，并承担本手稿中所呈现内容的全部责任。

资金支持

本研究未获得公共、商业或非营利部门的任何特定资助。

利益冲突声明

? 作者声明不存在任何可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

致谢

图1由 BioRender.com 创建。

李静|杨际云