多尺度混合建模框架揭示镰状细胞病和戈谢病中巨噬细胞红细胞吞噬调控机制

《PNAS Nexus》：A multiscale signaling–biophysical framework reveals mechanisms of macrophage-mediated RBC clearance in sickle cell and gaucher disease

　　

摘要

巨噬细胞对红细胞（RBC）的清除作用维持血液稳态，而这一过程在溶血性障碍镰状细胞病（SCD）和溶酶体贮积病戈谢病（GD）中出现失调，其中生物物理和生化的改变会促进过早的吞噬作用。我们开发了一个多尺度混合建模框架，整合了信号动力学、生物物理模拟和机器学习，以研究这些疾病中调控红细胞吞噬作用的机制。我们的方法将巨噬细胞–红细胞信号传导的系统生物学模型与耗散粒子动力学（DPD）模拟相结合，后者用于分子扩散和膜相互作用，并利用物理信息神经网络（PINNs）实现参数推断、隐藏状态重构以及多尺度机制约束的同步整合。DPD框架提供了关于巨噬细胞–红细胞接触期间抗体扩散、受体结合和膜水平相互作用的机制性见解，生成了CD47–SIRPα信号传导和抗体–受体结合的空间分辨轨迹，作为约束信号模型的中间可观测量。该模型准确捕捉了健康红细胞与异常红细胞之间差异化的吞噬反应，揭示了SCD和GD中抑制性信号的减弱以及SHP1介导通路的改变。结合Fisher信息矩阵诊断和轮廓似然性的可辨识性分析表明，调控CD47–SIRPα–SHP1轴的参数是最稳健可恢复的参数之一，而使用抗SIRPα抗体进行的治疗性扰动模拟证明了吞噬结局的调控。我们进一步采用物理信息Kolmogorov-Arnold网络（PIKANs）作为标准PINNs的替代方案，展示了在噪声和采样变异下改善的稳健性。更广泛地说，我们将生物物理模拟与系统水平推断相结合的多尺度平台具有可推广性，为涉及吞噬作用失调疾病的机制研究和治疗探索提供了计算工具和机制性见解。