《International Journal of Biological Macromolecules》：Non-coding RNAs in cerebral cavernous malformation: Regulatory roles and therapeutic implication
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•本综述系统总结了目前关于多种非编码RNA及其在脑 cavernous 畸形（CCM）中调控功能的研究进展。•本综述分析了非编码RNA与核心信号通路之间的联系，以及它们对CCM病理过程的影响。•本综述讨论了基于非编码RNA的CCM治疗策略的当前进展和局限性，以及靶向治疗的未来
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本综述系统总结了目前关于多种非编码RNA及其在脑 cavernous 畸形（CCM）中调控功能的研究进展。
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本综述分析了非编码RNA与核心信号通路之间的联系，以及它们对CCM病理过程的影响。
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本综述讨论了基于非编码RNA的CCM治疗策略的当前进展和局限性，以及靶向治疗的未来研究方向。
引言
脑 cavernous 畸形（CCM）是指由大量薄壁血管组成的异常血管簇。CCM病变的特征性病理改变包括血管扩张和血管内皮细胞间接触减少，这是由连接复合体蛋白的丧失驱动的，最终导致血脑屏障（BBB）功能障碍[1]、[2]。这与动静脉畸形不同，后者表现为直接的动静脉分流、高流量血流动力学和结构异常血管壁，而非原发性内皮连接缺陷。CCM是起源于中枢神经系统（CNS）的血管病变，是最常见的脑血管畸形类型，占所有脑血管畸形的10%–25%。基于人群的流行病学研究表明，CCM在一般人群中的患病率为0.16%（偶然MRI发现）至0.5%（尸检发现）[3]、[4]。
原发性致病基因Krev相互作用捕获蛋白1（KRIT1，又称CCM1）、CCM2和程序性细胞死亡蛋白10（PDCD10，又称CCM3）的遗传突变是CCM发病机制的核心，病变中表现出的病理改变源于多种信号通路的激活紊乱。例如，丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶/细胞外信号调节激酶（MEKK–ERK）信号级联作为转录调控因子，调节内皮细胞对应激和炎症的关键反应。它还可以上调内皮间充质转化（EndMT）标志物的表达[5]。Notch信号通路协调血管出芽和分支。其失调导致过度血管增殖和结构紊乱[6]。近期研究表明，EndMT、炎症和免疫反应是推动CCM进展的关键病理改变[7]、[8]。此外，内皮细胞自噬缺陷、神经炎症和氧化应激也已被证实影响内皮细胞功能，并与CCM的进展密切相关[9]、[10]。近年来，研究人员探索了与非编码RNA（ncRNAs）相关的CCM分子机制。因此，阐明ncRNAs在CCM发病机制中的调控机制并确定其作用，对CCM的防治具有潜在的重要意义。本综述聚焦于CCM相关ncRNAs的改变及其潜在分子机制。代表性实例包括miR-425靶向Notch和血管内皮生长因子（VEGF）信号通路以及miR-27a调控血管内皮钙黏蛋白（VE-cadherin）的表达。
此外，靶向ncRNA治疗具有前景。与合成药物和反义寡核苷酸不同，内源性miRNA可以以更优越的调控效果调控信号通路中的多个基因[11]。本文探讨了靶向ncRNA治疗的可行性。
各节摘要
文献检索与选题
检索通过PubMed数据库、Embase和Web of Science核心合集进行，数据更新至2026年6月。对发表日期无限制。检索策略根据各数据库特点进行定制。对于PubMed，使用了以下检索式：(CCM OR "cerebral cavernous malformation*") AND (ncRNA OR lncRNA OR miRNA OR snoRNA OR "signaling pathway*")。对于Embase，我们结合了Emtree受控词汇与限定为标题的
CCM的发病机制与信号通路
CCM以毛细血管异常扩张为特征，主要累及中枢神经系统[12]。值得注意的是，这些病变表现出不完全外显性，其发病机制遵循二次打击假说：单个等位基因的胚系突变不足以触发病变形成，还需要残留的野生型等位基因发生体细胞突变才能驱动CCM病变的发展。此外，近期研究已发现
CCM病变中的非编码RNA（ncRNAs）
近几十年来，研究人员致力于探索ncRNAs参与CCM的分子机制。ncRNAs是一类来源于基因组非蛋白编码区的转录本，在基因表达和蛋白质功能调控中发挥关键作用。ncRNAs的主要亚群包括microRNA（miRNAs）、小核仁RNA（snoRNAs）和长链非编码RNA（lncRNAs）[50]。越来越多的证据表明，ncRNAs发挥关键的
靶向ncRNA治疗
ncRNA调控基因表达的能力使其成为药物开发中的有前景的治疗靶点[107]。尽管存在靶点特异性和潜在毒性的担忧，这一途径为CCM患者提供了除传统手术外的替代治疗方案。小鼠模型的临床前研究表明，CD5–2是一种靶点位点阻断剂，靶向miR-27a与VE-cadherin的相互作用。它结合VE-cadherin
结论与未来展望
ncRNAs在CCM中的作用仍是一个相对较新的研究领域。越来越多的研究证实，ncRNAs与CCM病变中的血管生成和炎症免疫等过程密切相关。本综述总结了miRNA、snoRNA和lncRNA调控CCM的最新研究。对ncRNAs的研究有助于阐明其在CCM病变中的机制和功能。然而，当前研究主要集中在鉴定和筛选差异表达
CRediT作者贡献声明
饶怡清（Yiqing Rao）：撰写初稿、调查研究。杨洋（Yang Yang）：审阅与编辑、方法学。王荣（Rong Wang）：审阅与编辑。陈向东（Xiangdong Chen）：指导、概念构思。王婷婷（Tingting Wang）：指导、概念构思。
资金支持
本工作的资金支持来自国家自然科学基金（82470880）。
利益冲突声明
作者声明不存在任何已知的可能影响本文研究工作的财务利益冲突或个人关系。
饶怡清|杨洋|王荣|陈向东|王婷婷
