MEK抑制剂治疗NF1相关症状性不可手术丛状神经纤维瘤的疗效与安全性：系统评价与Meta分析

《PLOS One》：Efficacy and safety of MEK inhibitors for NF1-associated symptomatic, inoperable plexiform neurofibromas: A systematic review and meta-analysis

　　

中文翻译： 摘要 丛状神经纤维瘤见于多达半数1型神经纤维瘤病（NF1）患者，可导致疼痛、毁容及功能丧失。神经纤维瘤蛋白（neurofibromin）缺失解除RAS–MAPK信号通路抑制，使MEK1/2成为合理治疗靶点。目前美国已批准两种药物，其中成人适应证于2025年方获批。研究人员评估了MEK抑制剂单药治疗儿童及成人NF1相关症状性、不可手术丛状神经纤维瘤的疗效与安全性。研究人员检索了六个数据库及注册平台，检索时间自建库至2026年7月10日，报告遵循PRISMA 2020规范。主要结局为客观缓解率（客观缓解率（ORR），即肿瘤体积缩小≥20%，依据REiNS标准）。两名评审员独立完成筛选、数据提取及方法学质量评价（采用RoB 2及ROBINS-I工具）；证据确定性采用GRADE方法评级。经Freeman–Tukey变换后，采用随机效应模型合并比例，并按年龄进行亚组分析。共纳入9项研究的11篇报告（528名受试者），涉及selumetinib、mirdametinib、trametinib及binimetinib。合并描述性缓解率为53.7%（95%置信区间（CI）40.5–66.6；I2=84.0%），且随年龄而异：儿童为62.9%，成人为40.8%。由于9个研究层中8个为单臂设计，上述结果为描述性合并比例而非对照治疗效应。成人异质性几乎完全由KOMET试验驱动——该试验为唯一随机对照试验（缓解率20%对安慰剂组5%，p=0.011）；剔除该试验后，成人合并估计值为49.0%。缓解均为部分缓解但通常持久，并伴随疼痛及生活质量改善。毒性反应多为低级别，心脏及眼部事件罕见。MEK抑制剂可使儿童及成人症状性不可手术丛状神经纤维瘤缩小，且目前已有随机对照证据支持；但合并估计值代表四种药理学特性各异药物的加权平均值，而非单一类别效应。获益为部分性且依赖持续治疗。最佳治疗持续时间、药物间比较疗效及其对恶性转化的影响仍不明确。

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一、研究背景与问题

1型神经纤维瘤病（NF1）是一种常染色体显性遗传病，发病率约为1/2,500至1/3,000活产儿，约半数病例为新发突变。NF1基因位于17q11.2，编码神经纤维瘤蛋白——一种GTP酶激活蛋白，其功能为抑制RAS信号通路。神经纤维瘤蛋白缺失后，RAS–MAPK信号通路（RAS–RAF–MEK–ERK级联）持续激活，导致细胞异常增殖。丛状神经纤维瘤是NF1最严重的并发症之一，见于约半数患者，常为先天性，儿童期生长最快，成年后生长减缓。因肿瘤沿神经束蔓延并包绕血管、气道及脊髓，通常无法完整手术切除。其致残性随时间累积，表现为慢性疼痛、毁容、运动及感觉障碍、气道或膀胱受压，少数患者可转化为恶性外周神经鞘瘤（MPNST），终身风险为8–13%，是该人群过早死亡的首要原因。

在MEK抑制剂出现之前，该病的系统治疗记录令人失望。法尼基转移酶抑制剂、抗纤维化药物、mTOR抑制剂、干扰素及KIT抑制剂均进入II期临床试验，但无一成功：体积缓解罕见，即使出现信号也仅为延缓进展而非肿瘤缩小。这一历史背景为后续MEK抑制剂的评价设定了基准。2016年，selumetinib在I期研究中使71%的儿童获得确认部分缓解；2020年SPRINT II期试验支持了该病首个药物获批。此后研发加速：mirdametinib于2025年2月获批用于2岁及以上成人和儿童；2025年9月selumetinib适应证扩展至1岁；2025年11月基于KOMET试验——丛状神经纤维瘤领域首个随机安慰剂对照试验——selumetinib获得成人适应证。trametinib和binimetinib在儿童中亦产生支持性数据。然而，现有综合研究未能跟上这些进展：一项Meta分析仅针对trametinib且检索截止于2022年中；另一项较新综述仅考察患者报告疼痛而未合并肿瘤缓解数据。两者均未纳入随机成人证据、mirdametinib获批数据及binimetinib数据。因此，研究人员开展本研究，旨在跨药物及年龄组综合MEK抑制剂的疗效与安全性，通过正式Meta分析量化缓解率，并将该类药物置于丛状神经纤维瘤靶向治疗更广阔格局中定位。

二、研究设计与方法

研究人员依据PRISMA 2020规范开展系统评价。检索MEDLINE（PubMed）、Embase、Cochrane对照试验中心注册库及Web of Science，自建库至2026年7月10日，另检索ClinicalTrials.gov及WHO国际临床试验注册平台，并检索近五年ASCO、神经肿瘤学会及儿童肿瘤基金会会议论文。纳入标准为：任何年龄、临床或分子诊断NF1且至少一个症状性不可手术丛状神经纤维瘤；干预为任何剂量或方案的MEK1/2抑制剂单药治疗；对照可为安慰剂或外部自然史对照，单臂研究亦可纳入。主要结局为客观缓解率（ORR），定义为依据REiNS标准（神经纤维瘤病和施万瘤病反应评价标准）磁共振成像显示靶肿瘤体积缩小≥20%。两名评审员独立完成筛选、数据提取及偏倚风险评估（随机试验采用RoB 2工具，非随机研究采用ROBINS-I工具，单臂设计辅以MINORS量表），证据确定性采用GRADE方法评级。采用DerSimonian–Laird随机效应模型，经Freeman–Tukey双重反正弦变换后合并比例，以稳定接近边界及小样本比例的方差。年龄组（儿童对成人）为预设亚组。共纳入9项研究的11篇报告，528名受试者，涉及selumetinib（5篇）、mirdametinib（3篇）、trametinib（2篇）及binimetinib（1篇）；其中9个研究层、358名可评价受试者纳入客观缓解Meta分析。

三、研究结果

客观缓解率。 9个研究层共358名可评价受试者中，178例获得确认体积缓解。合并描述性缓解率为53.7%（95% CI 40.5–66.6），存在显著异质性（I2=84.0%）。按年龄预设亚组分析解释了大部分异质性：儿童合并缓解率为62.9%（95% CI 54.8–70.6），异质性低（I2=17.4%）；成人合并缓解率为40.8%（95% CI 22.6–60.4），异质性严重（I2=85.3%）。成人亚组异质性几乎完全由KOMET试验驱动，其缓解率20%远低于三个成人单臂研究的41–64%。预设敏感性分析剔除KOMET后，成人合并估计值升至49.0%（95% CI 34.8–63.4），异质性降低逾半。成人亚组按药物的事后分析显示，selumetinib与mirdametinib合并估计值几乎相同（40.1%对41.5%），药物间差异无统计学意义（p=0.95）。

缓解深度与持久性。 所有研究中缓解均为部分缓解，无受试者获得完全影像学缓解。中位最大体积缩小集中于20–30%之间：成人selumetinib研究为23.6%，binimetinib为25.5%，NF106约为28%，TRAM-01为30%。典型缓解者肿瘤体积缩小约四分之一。缓解持久性在各研究中一致：SPRINT中82%的缓解持续至少12个月，且维持约五年额外随访；TRAM-01中93%的患者一年以上无进展；成人selumetinib研究中无受试者在治疗期间进展。然而，停药后肿瘤会再生长，提示这些药物具有减瘤和抑制作用而非治愈性。

疼痛、功能与生活质量。 所有关键试验均报告疼痛改善。SPRINT记录了肿瘤疼痛强度具有临床意义的降低及生活质量和功能改善，并在延长随访中持续。ReNeu报告成人和儿童疼痛严重度、疼痛干扰及健康相关生活质量（HRQoL）均显著改善。NF106尽管缓解率仅42%，仍记录到疼痛评分持续下降，表明症状获益不依赖于影像学缓解。KOMET是例外：基线疼痛评分≥3的受试者中，selumetinib组慢性疼痛强度降幅大于安慰剂组（最小二乘均值变化?2.0对?1.3），但差异未达统计学显著（p=0.070）。

安全性。 毒性特征在各药物间一致。皮肤事件为主，痤疮样皮疹、皮炎及甲沟炎普遍；胃肠道事件次之。多数为1–2级，可通过支持治疗和剂量调整管理。实验室异常包括肌酸磷酸激酶升高及儿童接受mirdametinib时出现的中性粒细胞减少。两类罕见但需结构化监测的事件：无症状左室射血分数降低（全类别均有说明书警告）及眼部事件（视网膜色素上皮脱离、视网膜静脉阻塞），需基线和定期眼科检查。严重毒性不常见：KOMET中9.5%受试者因不良事件停药。SPRINT长期随访未发现新安全信号，但确认已知毒性可在治疗开始数年后才首次出现。

偏倚风险与证据确定性。 KOMET在所有RoB 2领域均评为低偏倚风险。八个单臂研究在ROBINS-I上评为中至重度偏倚风险，主要在混杂和结局测量领域。GRADE评级：成人客观体积缓解证据为中等（基于一项实施良好的随机试验但效应估计不精确）；儿童缓解证据为低（一致且效应量大可升级，但完全来自非对照研究）；疼痛和生活质量改善证据为低；安全性证据为中等。

四、讨论与结论

主要发现与评估方法的影响。 合并9个研究层、358名可评价受试者，MEK抑制产生客观体积缓解率为53.7%。该数字需分解解读：儿童62.9%为紧密可信的估计，成人40.8%因合并固定评估窗口的随机试验与开放式随访的单臂研究而严重异质。selumetinib缓解率曾被报告为68%、66%、44%和20%，每个数值对其产生的研究和评估方法而言均正确：SPRINT中研究者评估、NCI对同一批患者的评估、同一批影像的独立中心审查，以及安慰剂对照成人试验在第16周期读取的独立中心审查。跨试验比较数字而不考虑谁读片、何时读片及读片对象，会产生疗效下降的错误印象。

儿童至成人梯度。 该梯度至少部分具有生物学基础：丛状神经纤维瘤在第一个十年生长最快，成年后趋于静止；通过抑制增殖起作用的药物在成熟肿瘤中可抑制的对象相应减少。临床推论是治疗目标应按年龄设定：儿童以体积缩小为合理预期和终点；成人现实目标是症状控制、功能保存和防止进一步生长。

体积缓解与症状获益。 两者相关但远非等同。NF106在缓解率仅42%时记录到持久疼痛缓解；cabozantinib试验中缓解者报告疼痛强度和干扰降低但总体生活质量评分无变化，提示常用工具未捕捉同一构念。未来试验应将NF1特异性疼痛和功能指标作为共同主要终点。

药物选择。 目前缺乏头对头比较证据。mirdametinib是唯一覆盖全年龄段的获批药物，其两个独立成人数据集收敛于41–42%缓解率；selumetinib拥有最长安全记录和唯一随机证据；trametinib和binimetinib未获批但儿童缓解率在同一范围。实践中给药方案（mirdametinib间歇三周方案对selumetinib连续给药）、剂型、幼儿可分散制剂可及性及费用往往先于疗效数据决定选择。合并估计值应视为四种药理学非等效药物的加权平均值，而非单一类别效应。

治疗持续时间与恶性转化。 肿瘤停药后再生，使治疗持续时间成为核心未解问题。尚无试验随机化继续治疗与停药。MEK抑制是否改变恶性转化风险同样未解：若MEK抑制抑制丛状神经纤维瘤区室增殖，可能减少非典型神经纤维瘤性肿瘤（ANNUBP）产生的底物；但持续抑制理论上可能选择已丢失CDKN2A/B的克隆。两种假说均未经检验，现有试验随访以年计而非以十年计，样本量不足以检测MPNST差异。

更广阔治疗格局。 MEK抑制剂之前的药物仅延缓进展而不缩小肿瘤：聚乙二醇干扰素α-2b使进展时间从11.8个月延长至29.4个月，但83例中仅4例获得≥20%体积缩小；西罗莫司增加3.5个月进展时间而无缓解；tipifarnib和pirfenidone最大体积缩小分别为11.3%和12%；伊马替尼使14%患者肿瘤缩小且几乎全为20 mL以下病灶。cabozantinib是例外：19例可评价受试者中8例（42%）获得部分缓解，无受试者治疗中进展，缓解者疼痛显著改善，通过抑制肿瘤微环境而非Schwann细胞谱系MAPK信号起效。两种机制不同且活性可比的类别为合理序贯和联合治疗开辟道路；cabozantinib联合selumetinib的I/1b/II期研究（NF113）已启动。HLX-1502——一种通过机器学习平台发现、作用于MEK类别之外的口服小分子——已进入II期开放标签单臂研究（INSPIRE-NF1/NF119）。

结论。 一个2015年尚无有效系统治疗的疾病，如今拥有两种覆盖婴儿至成人的获批药物、具有证实活性的其他药物、成人随机证据及机制不同的竞争者cabozantinib。合并九个研究层，描述性体积缓解率为儿童62.9%、成人40.8%；这些是四种药理学不同药物的加权平均值，仅成人估计值有随机对照锚定。获益持久，毒性特征可预测且可管理，但缓解为部分性且治疗为抑制性而非治愈性。剩余问题为治疗持续时间、停药后处理、是否预防恶性转化，以及如何以反映患者体验的方式衡量获益。