环境温度变异性与新诊断结核病

《Environmental Epidemiology》：Ambient temperature variability and newly diagnosed tuberculosis

　　

**背景：** 环境因素，尤其是与温度相关的暴露，日益被公认为结核病（TB）疾病进展和症状表现的重要决定因素。然而，关于热暴露、冷暴露和日较差（DTR）与新诊断TB之间关联的证据仍然有限且不一致。

**方法：** 采用基于时间分层病例交叉设计的双阶段分析框架，分析了2015年1月1日至2024年12月31日期间安徽省的数据。采用随机效应荟萃分析汇总各城市温度与TB之间的特定关联。效应估计值以相对风险（RR）及相应置信区间（CI）表示。

**结果：** 研究期间共报告了243,577例新诊断TB病例。与日均温度的中位数相比，极端热暴露（日均温度第95百分位数）与新诊断TB呈正相关（RR = 1.218，95% CI = 1.171，1.267）。相比之下，极端冷暴露（日均温度第5百分位数）与新诊断TB呈负相关（RR = 0.837，95% CI = 0.784，0.893）。此外，与DTR中位数相比，较大的DTR（第95百分位数）与新诊断TB呈正相关（RR = 1.320，95% CI = 1.153，1.512）。这些关联在多项敏感性分析中保持稳健。

**结论：** 环境温度条件与TB诊断显著相关。这些发现表明，温度变异性可能影响TB诊断的时机，并强调了将气象信息纳入气候敏感型TB监测和公共卫生准备的重要性。

**本研究新增内容：** 本研究是首次在安徽省16个城市开展的多城市调查，涉及10年期间（2015年至2024年）共243,577例病例，研究极端温度暴露与新诊断结核病之间的关联。采用时间分层病例交叉设计，我们在控制季节趋势和时间不变混杂因素的同时，评估了极端温度和日较差的影响。极端热暴露和较大的日较差与新诊断结核病呈正相关，而冷暴露呈反向关联。这些发现强调了温度变异性对结核病诊断时机潜在的作用，并支持将气象信息纳入气候敏感型结核病监测和公共卫生规划。

**引言**

结核病（TB）是呼吸系统传染病的主要致死原因之一，被视为全球公共卫生紧急事件。1 2024年世界卫生组织全球结核病报告将中国列为全球结核病负担最重的国家之一，强调了结核病预防和控制面临的持续挑战。2 尽管在新冠肺炎疫情（COVID-19）后全球结核病发病率的增长有所放缓，这可能与疫情期间传播动力学的中断和公共卫生干预措施的加强有关，但结核病继续对人群健康构成威胁。

结核病的发生是多种因素复杂相互作用的结果，包括病原体特征、宿主免疫力、社会经济状况和环境暴露。3,4 近年来，在快速城市化和剧烈气候变化的背景下，疾病与环境因素的关系受到越来越多的关注。不断积累的流行病学证据表明，暴露于环境空气污染物，包括细颗粒物（PM2.5）和气态污染物，与结核病发病率相关。5 温度、相对湿度和风速等气象因素也被认为是通过影响病原体生存和宿主易感性来塑造结核病传播动力学的因素。6 环境温度及其变异性已成为可能影响人类健康的重要环境应激因素。7

多项研究探讨了温度相关因素与结核病进展之间的关联。高温可能通过改变空气污染物浓度和化学组成或诱发全身性炎症反应从而损害呼吸道防御机制，与结核病间接相关。8,9 暴露于寒冷环境可能引发黏膜刺激、上皮损伤和免疫失调，从而增加呼吸道感染的易感性。10 然而，关于温度变化与结核病风险之间关联的证据仍然不明确。一项多中心研究表明，低温和低相对湿度可能促进结核病传播。11 Wu等人的时间序列分析表明，环境温度的降低与呼吸系统疾病门诊就诊量减少相关。12 值得注意的是，温度可能通过行为途径影响结核病流行病学。例如，极端寒冷环境可能减少户外活动并限制人际接触，从而可能减少传播机会并延迟就医。相反，高温可能减少空气流通并增加在密闭环境中的停留时间，从而促进传播。

为探索温度相关暴露与结核病之间的复杂关联，我们的多城市研究采用了时间分层病例交叉设计，结合双阶段分析框架。这种方法能够在控制时间不变混杂因素的同时评估短期关联，并捕捉潜在的非线性效应和滞后效应。本研究旨在从环境角度提供证据，为气候敏感型结核病监测和公共卫生规划提供依据。

**方法**

**研究区域**

安徽省位于中国东部，地理坐标约为北纬29°41'至34°38'，东经114°54'至119°37'（图1）。安徽省地理位置处于沿海和内陆地区的重要交汇点，地形特征为平原、丘陵和低山。安徽具有温带和亚热带之间季风影响的过渡性气候，四季分明。年平均气温约为14至17°C，年平均降水量约为800至1600毫米，南部降水量高于北部。截至2024年底，安徽省常住人口为6123万，结核病近年来一直位居法定报告传染病前列。

图1. 安徽省十六个市2015—2024年年均新诊断结核病病例的地理分布。

**研究人群**

本研究共纳入2015年1月1日至2024年12月31日期间安徽省16个城市243,577例新诊断结核病患者的数据。结核病诊断根据每年适用的最新诊断标准（WS 288-2008/WS 288-2017）进行。结核病在中国被列为法定报告传染病，医疗机构被要求在诊断后24小时内将确诊病例报告至中国疾病预防控制中心在线报告系统。结核病数据来自医疗机构在线报告系统，提取患者年龄、性别、诊断日期和居住地信息进行分析。为最小化与复发疾病相关的潜在偏倚并提高结果的可靠性，本研究仅纳入新诊断病例。

**暴露评估**

气象数据来自欧洲中期天气预报中心开发的ERA5-Land数据集。ERA5-Land提供全球陆地表面气象变量，空间分辨率为0.1°×0.1°，时间分辨率为小时，已广泛用于环境流行病学中描述环境气象条件。本研究中使用与每个地级市行政中心对应的ERA5-Land网格单元提取的每日气象变量作为城市级气象暴露的代理变量。提取逐小时环境温度和相对湿度数据，随后汇总以推导每日气象指标。具体而言，日均温度计算为给定一天内逐小时温度的平均值，而日最低温度和最高温度定义为同期记录的最低和最高逐小时值。日较差（DTR）计算为日最高温度与最低温度之差。日相对湿度计算为逐小时值的平均值。两种空气污染物的日均浓度，包括PM2.5（μg/m3）和臭氧（O3，μg/m3），来自国家城市空气质量实时发布平台（https://air.cnemc.cn:18007/）。对于每个城市，每日污染物浓度计算为城市内所有可用监测站点的算术平均值。纳入PM2.5和O3作为协变量，因为它们分别代表主要的颗粒物和光化学空气污染物，且已被证实与环境温度和呼吸道健康结局相关。13

**统计分析**

实施双阶段、多城市研究以评估环境温度与新诊断结核病之间的关联。在第一阶段，分别估计每个城市的暴露-反应关系。在第二阶段，通过荟萃分析合并各城市特定的效应估计值，以计算所有研究区域的总体平均效应。在第一阶段分析中，采用时间分层病例交叉设计评估环境温度变异性与新诊断结核病之间的关联。分析对每个城市单独进行，使用结合分布滞后非线性模型的有条件准泊松回归模型，以同时描述非线性暴露-反应关系和延迟效应。14,15 在时间分层框架下，病例日和对日按年、月和星期几进行匹配，从而构建内在控制长期趋势、季节性和星期几效应的分层。该设计还消除了在短期观察窗口内保持恒定的个体特征的混杂，如年龄、性别和社会经济地位。温度效应使用分布滞后非线性模型内的交叉基函数进行建模。暴露-反应维度使用具有三个内部节点（位于温度分布的第25、50和第75百分位数处）的二次B样条进行建模，而滞后-响应维度使用自然三次样条进行建模，以灵活捕捉温度暴露的延迟效应。这种建模策略能够灵活描述温度对健康结局的非线性暴露-反应关系和滞后效应。基于先前与呼吸系统疾病相关研究，本研究设定滞后期为0—21天。16,17 通过将温度分布的第5和第95百分位数与中位数温度进行比较来估计相对风险（RR）及其95%置信区间（CI），而对于DTR，则是将第95百分位数与DTR中位数进行比较。在第二阶段，使用随机效应模型下的多元荟萃分析合并第一阶段获得的区域特定估计值，以考虑研究区域间的潜在异质性。18

为评估温度与空气污染对新生诊断结核病的潜在交互作用，我们进行了双阶段分析。首先，对16个城市分别进行城市特定分析。高温和高污染物暴露定义为每日值≥第75百分位数，低温和低污染物暴露定义为每日值≤第25百分位数，基于各城市特定分布。检查了四种联合暴露情景：高温与高PM2.5、高温与高O3、低温与高PM2.5以及低温与高O3。对于每种情景，既无高温也无高空气污染的天数被定义为参考类别。使用准泊松分布和对数链接的广义线性模型对每日结核病计数进行建模。使用交互作用引起的相对超额风险和归因比例（AP）评估加法交互作用。其次，使用随机最大似然估计的随机效应荟萃分析合并各城市的特定估计值。

所有统计检验均为双侧检验，P < 0.05被认为具有统计学显著性。所有分析均使用R软件（版本4.4.2）进行。

**亚组分析**

为探索不同群体间效应的差异，我们基于多个分组变量进行了分层分析。首先，分别对男性和女性以及不同年龄组（年龄<60和年龄≥60）重复上述分析程序。此外，使用基于Z检验的异质性检验评估年龄和性别对潜在效应修饰的影响。其次，将研究期间分为COVID-19前和后阶段，以2020年1月31日19为截止日期，评估COVID-19相关医疗服务中断是否影响了结核病诊断。第三，分别对暖季（5月至10月）和冷季（11月至4月）进行分层分析，以评估观察到的关联中潜在的季节性异质性。第四，鉴于安徽省南北部之间存在显著的环境差异，按地理区域（北部与南部）进行分层分析，以评估潜在的区域异质性。分层分析有助于评估不同人群间温度与新诊断结核病关联的潜在异质性，从而协助识别对温度暴露更敏感的群体，并为后续针对性研究提供方向。

**敏感性分析**

为验证主要研究结果的稳健性，我们进一步进行了敏感性分析。

首先，主要分析中最大滞后时间为21天，此外还拟合了最大滞后时间为14天和28天的模型，以检验结果对不同滞后时间设定的稳健性。其次，考虑到空气污染可能产生的混杂效应，在附加模型中将PM2.5、O3和相对湿度作为协变量纳入，进行敏感性分析以控制潜在的共同暴露效应。第三，为评估暴露—反应关系模型设定对结果的影响，对温度样条函数检验了不同的节点位置。具体而言，内部节点从主要分析中温度分布的第25、50和第75百分位数处，分别调整至第10、50和第90百分位数处以及第10、75和第90百分位数处。

20 结果 描述性统计 本研究于2015年1月1日至2024年12月31日期间共纳入243,577例新诊断肺结核病例（表1）。在这些病例中，男性173,591例（71.3%），女性69,986例（28.7%）。在年龄分布方面，137,395例患者（56.4%）年龄小于60岁，106,182例（43.6%）年龄大于等于60岁。研究期间，安徽省平均环境气温为17.0°C，平均日温差为7.89°C。PM2.5和O3的平均浓度分别为43.55 μg/m3和95.15 μg/m3，平均相对湿度为72.67%。这些气象和空气污染变量用于表征研究期间的整体环境暴露条件。 表1. 2015—2024年安徽省新诊断肺结核病例、气象因子和空气污染物的汇总统计 变量 数量 均值 ± 标准差 百分位数 肺结核病例 最小值 25% 50% 75% 最大值 总计 243,577 4.17 ± 4.70 0 1 3 6 50 安庆 19,784 5.42 ± 4.61 0 2 5 8 41 蚌埠 12,838 3.51 ± 3.60 0 1 3 5 30 亳州 21,119 5.78 ± 5.44 0 1 5 9 48 池州 7,187 1.97 ± 2.27 0 0 1 3 28 滁州 14,745 4.04 ± 4.02 0 1 3 6 36 阜阳 29,443 8.06 ± 6.26 0 3 7 11 47 合肥 33,075 9.05 ± 6.48 0 3 9 13 46 淮北 8,108 2.22 ± 2.30 0 0 2 3 18 淮南 14,565 3.99 ± 4.03 0 0 3 6 28 黄山 5,763 1.58 ± 1.81 0 0 1 2 14 六安 18,415 5.04 ± 4.97 0 1 4 8 48 马鞍山 8,834 2.42 ± 2.45 0 0 2 4 18 宿州 18,050 4.94 ± 5.37 0 0 4 7 50 铜陵 7,162 1.96 ± 2.43 0 0 1 3 26 芜湖 12,428 3.40 ± 3.83 0 0 2 5 39 宣城 12,061 3.30 ± 3.60 0 1 2 5 48 性别 男性 173,591 2.97 ± 3.47 0 0 2 4 42 女性 69,986 1.20 ± 1.69 0 0 1 2 23 年龄 小于60岁 137,395 2.35 ± 2.93 0 0 1 3 34 大于等于60岁 106,182 1.82 ± 2.30 0 0 1 3 34 气温（°C） 平均气温 17.00 ± 9.38 -8.62 8.86 17.80 25.17 35.01 日温差 7.89 ± 3.37 0.38 5.47 7.91 10.27 21.82 污染物浓度（μg/m3） PM2.5 43.55 ± 31.59 0 22 35 56 345 O3 95.15 ± 42.72 0 64 90 124 300 相对湿度 72.67 ± 14.27 22.32 62.84 73.86 83.46 100 极端温度暴露结果 图2A展示了日平均气温与新诊断肺结核之间的关联。图2B和2C展示了滞后0至21天期间极端温度与新诊断肺结核之间的滞后—反应关系。与中位温度相比，暴露于极高温度（日平均气温第95百分位数）与新诊断肺结核呈正相关（RR = 1.171，95% CI = 1.128—1.216）。相反，与参照温度相比，暴露于极低温度（第5百分位数）与新诊断肺结核呈负相关（RR = 0.917，95% CI = 0.869—0.969）。在调整相对湿度和主要空气污染物后，上述关联仍具有统计学显著性（高温：RR = 1.218，95% CI = 1.171—1.267；低温：RR = 0.837，95% CI = 0.784—0.893）。表2汇总了安徽省16个城市极端温度暴露与新诊断肺结核关联的研究结果。补充图1和补充图2展示了安徽省16个城市在滞后0至21天期间极端温度暴露与肺结核诊断之间的关联。温度与空气污染之间未发现与新诊断肺结核相关的统计学显著协同交互作用。无论高温还是低温，均未发现与PM2.5或O3存在统计学显著加法交互作用，由交互作用估计的风险及空气污染物（AP）均未显示明显的偏离加法效应的现象（补充表1）。按性别和年龄组进行的亚组分析结果总体一致，除小于60岁人群在低温暴露下的关联不具有统计学显著性外。具体而言，对于高温暴露，男性的RR为1.161（95% CI = 1.114—1.211），女性为1.198（95% CI = 1.141—1.257），小于60岁人群为1.200（95% CI = 1.147—1.255），大于等于60岁人群为1.135（95% CI = 1.081—1.191）。对于低温暴露，男性的RR为0.932（95% CI = 0.882—0.984），女性为0.889（95% CI = 0.830—0.952），小于60岁人群为0.966（95% CI = 0.912—1.023），大于等于60岁人群为0.863（95% CI = 0.811—0.919）（补充表2）。仅在年龄组之间对低温暴露观察到显著异质性。在其他暴露类别中，性别组之间或年龄组之间均未观察到统计学显著异质性。在按疫情时期分层的分析中，大流行前观察到的关联与主分析中的结果总体一致，关联的方向和幅度呈现相似的模式。相比之下，大流行后观察到的关联有所减弱，且不再具有统计学显著性（补充表3）。在按季节分层的分析中，冷季的结果与主分析结果总体一致，而暖季极端低温暴露与肺结核诊断之间的关联不再具有统计学显著性（补充表4）。尽管该地区南部与北部在地理和环境特征以及人群行为模式方面存在显著差异，分层分析显示两个地区的关联结果与主分析中识别的结果总体一致（补充表5）。 表2. 极端温度暴露与新诊断肺结核相关的相对风险 城市 极端温度 高温 低温 RRa 95% CIa RRb 95% CIa RRb 95% CIa 安庆 1.174 1.045—1.319 1.230 1.093—1.384 0.942 0.835—1.062 0.848 0.743—0.969 蚌埠 1.165 1.013—1.339 1.273 1.100—1.474 1.046 0.909—1.204 0.912 0.775—1.074 亳州 1.125 0.989—1.280 1.124 0.975—1.295 0.869 0.762—0.992 0.901 0.775—1.047 池州 1.191 1.019—1.392 1.206 1.029—1.413 0.981 0.833—1.155 0.943 0.781—1.138 滁州 1.127 0.987—1.287 1.272 1.108—1.461 0.928 0.807—1.067 0.761 0.655—0.885 阜阳 1.067 0.958—1.188 1.099 0.980—1.233 0.973 0.874—1.084 0.900 0.795—1.019 合肥 1.155 1.052—1.269 1.193 1.082—1.316 0.816 0.738—0.903 0.764 0.681—0.858 淮北 1.091 0.948—1.256 1.061 0.913—1.233 0.848 0.733—0.981 0.864 0.726—1.028 淮南 1.050 0.918—1.202 1.074 0.931—1.239 0.822 0.714—0.947 0.762 0.646—0.899 黄山 1.239 1.064—1.444 1.253 1.072—1.466 0.837 0.701—0.999 0.742 0.614—0.898 六安 1.181 1.036—1.347 1.229 1.074—1.406 0.735 0.638—0.848 0.664 0.567—0.777 马鞍山 1.058 0.922—1.213 1.103 0.957—1.272 0.857 0.742—0.991 0.750 0.634—0.888 宿州 0.978 0.840—1.138 1.069 0.908—1.257 0.829 0.712—0.966 0.704 0.597—0.829 铜陵 1.214 1.024—1.438 1.274 1.070—1.518 0.940 0.785—1.124 0.840 0.688—1.026 芜湖 0.928 0.791—1.089 1.005 0.855—1.182 0.750 0.636—0.884 0.620 0.518—0.743 宣城 1.092 0.942—1.267 1.119 0.963—1.301 0.843 0.718—0.988 0.834 0.701—0.992 合并结果 1.171 1.128—1.216 1.218 1.171—1.267 0.917 0.869—0.969 0.837 0.784—0.893 a 未调整模型。 b 调整了PM2.5和O3的模型。 图2. 日平均气温与新诊断肺结核之间的暴露—反应关系（A），以及极端高温（B）和低温（C）对肺结核发病率的滞后效应（滞后0至21天）。 日温差结果 图3显示，在21天的滞后期间内，日温差与新诊断肺结核之间的暴露—反应曲线呈现U型关系。结果表明，暴露于更大的日温差（第95百分位数）与新诊断肺结核显著相关（RR = 1.330，95% CI = 1.170—1.511）。在调整相对湿度和主要空气污染物后，该关联仍具有统计学显著性（RR = 1.320，95% CI = 1.153—1.512）。表3汇总了安徽省16个城市日温差与新诊断肺结核之间的关联。补充图3和补充图4展示了安徽省16个城市极端日温差与肺结核诊断之间的关联及其在滞后0至21天期间的关系。亚组分析显示，男性和女性、各年龄组之间均存在统计学显著的关联（男性：RR = 1.351，95% CI = 1.187—1.538；女性：RR = 1.304，95% CI = 1.077—1.578；小于60岁：RR = 1.279，95% CI = 1.107—1.478；大于等于60岁：RR = 1.401，95% CI = 1.173—1.673）。性别组之间或年龄组之间均未观察到统计学显著的异质性（补充表6）。在按疫情时期分层的分析中，DTR在COVID-19大流行前和大流行后期间均与新诊断肺结核显著相关（补充表7）。在按季节分层的分析中，DTR在冷季和暖季均与新诊断肺结核显著相关（补充表8）。在按地区分层的分析中，DTR在该省北部和南部地区均与新诊断肺结核显著相关（补充表9）。 表3. 日温差与新诊断肺结核相关的相对风险 城市 日温差 RRa 95% CIa RRb 95% CI 安庆 0.954 0.675—1.349 0.934 0.660—1.322 蚌埠 1.278 0.838—1.951 1.243 0.814—1.897 亳州 1.871 1.299—2.695 1.793 1.241—2.591 池州 1.541 0.915—2.598 1.514 0.898—2.553 滁州 1.387 0.926—2.078 1.431 0.952—2.150 阜阳 1.649 1.177—2.310 1.694 1.205—2.382 合肥 1.218 0.902—1.644 1.222 0.904—1.651 淮北 1.226 0.795—1.890 1.187 0.769—1.833 淮南 1.669 1.057—2.637 1.670 1.057—2.637 黄山 2.627 1.513—4.563 2.557 1.469—4.451 六安 1.520 1.024—2.256 1.499 1.010—2.226 马鞍山 1.458 0.934—2.277 1.504 0.961—2.353 宿州 0.912 0.629—1.321 0.904 0.623—1.310 铜陵 1.493 0.818—2.725 1.462 0.799—2.675 芜湖 0.981 0.575—1.675 0.936 0.548—1.600 宣城 1.725 0.995—2.990 1.775 1.023—3.078 合并结果 1.330 1.170—1.511 1.320 1.153—1.512 a 未调整模型。 b 调整了PM2.5和O3的模型。 CI表示95%置信区间；DTR表示日温差；RR表示相对风险；TB表示肺结核。 图3. 日温差与新诊断肺结核之间的暴露—反应关系（A），以及日温差对肺结核发病率的滞后效应（滞后0至21天）（B）。 敏感性分析 在粗模型中调整主要空气污染物和相对湿度后，估计的关联基本未变，表明观察到的效应未受到潜在共同暴露的实质性混杂。此外，当改变用于建模非线性暴露—反应关系的样条函数中节点的位置时，结果保持一致（补充表10）。当最大滞后时间延长至28天时，上述关联仍具有统计学显著性，效应估计值与主要分析中观察到的结果大体一致。当最大滞后时间缩短至14天时，极端温度暴露的关联仍具有统计学显著性，而日温差与新诊断肺结核之间未观察到明显关联（补充表11和补充表12）。总体而言，在不同模型设定下，研究结果大体一致，表明主要发现对替代建模设定具有一定的稳健性。 讨论 本研究采用时间分层病例交叉设计，是少数探讨与温度相关的环境暴露与中国安徽省新诊断肺结核之间在10年期间的关联的研究之一。结果表明，极端高温暴露和较大的日温差与新诊断肺结核呈正相关，而极端低温暴露则呈负相关。这些发现在敏感性分析中总体保持一致，支持了所观察到的关联的稳健性。鉴于肺结核从感染到诊断之间可能存在较长且可变的间隔，本研究的结果反映的是与肺结核诊断时点的关联，而非对肺结核传播或发病率的影响。本研究的结果为日益增长的证据作出了贡献，这些证据表明环境及气候条件可能与肺结核诊断的时间模式有关。21–23 观察到的高温暴露与肺结核诊断之间的正相关可能由行为、环境和生物学机制的综合因素解释。环境温度既影响病原体活力，也影响人类社交行为，从而共同塑造空气传播传染病的疾病进程。24 在极端高温条件下，个体倾向于留在通风不良的封闭室内环境，可能改变了对结核分枝杆菌的暴露模式。室内通风不良和高人口密度已被确定为与肺结核相关的重要因素。25 此外，升高的环境温度可能影响宿主易感性。既往研究表明，热应激可破坏免疫稳态，损害炎症反应和细胞免疫等宿主防御机制。26 这些生理变化可能改变宿主—病原体相互作用，并可能有助于解释极端高温暴露与新诊断肺结核诊断时点之间的关联。 有趣的是，本研究结果还显示低温暴露与新诊断肺结核呈负相关。这一结果与许多地区冬季或早春观察到的肺结核报告季节性高峰形成鲜明对比。1,27 极低温度可能改变户外活动和社会接触，这可能部分解释了与肺结核诊断时点之间的负相关。此外，肺结核从感染、发病到临床检出之间存在较长且可变的间隔，诊断时点可能不与感染时点重合。28 因此，观察到的环境暴露与诊断之间的关联可能反映了复杂的时间动态，而非直接的因果效应。 本研究还发现日温差与肺结核诊断之间存在显著正相关。剧烈的昼夜温差波动可能破坏体温调节稳态，并对呼吸系统和免疫系统造成生理压力。9 这类波动可能损害黏膜防御机制，降低机体对呼吸道病原体的抵抗力。既往研究报告了日温差与呼吸系统疾病发病率和死亡率之间存在显著关联。29,30 温度变异可能通过调节免疫功能和增加生理应激来促成潜伏性结核感染的再激活。总之，温度波动而非单纯的绝对温度，可能与肺结核诊断的时间模式有关。 亚组分析为温度相关暴露与肺结核诊断关联中潜在的人群异质性提供了重要见解。鉴于年轻人受低温影响较小，本结果强调了在制定气候适应性肺结核控制和监测计划时考虑年龄因素的重要性。31 在COVID-19大流行爆发后，极端温度暴露与肺结核诊断之间的关联消失，这为大规模社会扰动如何改变极端高温的健康效应提供了新的见解。亚组分析中观察到的季节性异质性可能部分反映了不同季节之间温度范围和行为模式的差异。

在暖季，极端寒冷事件的相对罕见，加之对比暴露有限，可能降低了检测关联性的统计效能。对该省北部和南部地区的分层分析表明，尽管两个地区在地理、环境和行为特征上存在显著差异，但观察到的关联性对于区域环境条件和人群行为模式可能具有较强的稳健性。然而，DTR与结核诊断之间的关联在亚组分析中保持相对一致，凸显了DTR作为结核病稳定气象风险因子的稳健性。此外，滞后响应模式表明，观察到的关联性主要集中在温度暴露后的最初几天内。这种相对较短的滞后可能反映了温度对接近结核病诊断时间的各种因素的影响，包括短期生理反应、症状表现、就医行为或其他行为变化。然而，鉴于从结核感染到诊断之间存在漫长且不固定的间隔期，对短滞后关联的解读应持谨慎态度，因为它们可能反映的是短期温度暴露与结核诊断时间之间的时序关系，而非对结核感染、传播或疾病进程的直接作用。随着全球气候变化，极端温度事件的发生频率和强度预计将增加，同时加剧温度变率32。我们的研究结果在当前气候变化的背景下具有重要意义。环境变化可能影响传染病的时空模式，包括结核病。将温度等气象因素纳入结核病监测体系，可能有助于增强预警能力，促进制定针对性的防控策略。例如，疾病防控系统可在极端高温或昼夜温差较大的时期加强结核病筛查、健康教育和社区干预措施。然而，目前东亚地区关于温度相关暴露与结核病风险之间关联的现有证据并不一致。多项研究报告了温度升高或快速变化与结核病风险之间存在正相关关系。一项研究发现，相邻日期间温度变化幅度增大以及DTR升高均与结核病住院风险显著增加相关33。类似地，一项在日本进行的研究报道，极端高温暴露与结核病发病率增加52.0%相关34。与此一致的是，另一项研究报告表明，环境温度升高与结核病发病率和死亡率升高相关，年均温每升高1°C，急性传染性结核的发病率和死亡率分别增加12.25%和12.21%35。与上述发现相反，一项中国研究采用广义可加模型报道，极端高温与结核病风险降低相关36。此外，与我们的研究结果不同，多项研究表明低温是结核病发生的潜在风险因子8,37，而另一项研究则报道极端低温与结核病发病率降低相关38。综合来看，各研究之间结果的不一致性表明，温度与结核病之间的关联高度依赖于具体情境，可能因当地气候条件、人群特征、暴露指标和研究设计不同而异，这凸显了在流行病学研究中准确刻画个体水平温度暴露的重要性。本研究采用了时间分层病例交叉设计，使每个病例均作为自身对照，从而有效控制了性别、遗传和基线社会经济特征等不随时间变化的混杂因素。重要的是，分析使用了跨越十年的长期数据集，提供了充分的统计效能，并能够考察环境因素对结核病风险的长期影响。同时，本研究同时评估了多种温度相关暴露指标，能够更全面地评估温度变率对结核病风险的影响。敏感性分析进一步验证了研究结果的稳健性。尽管如此，在解读研究结果时仍需考虑若干局限性。首先，本研究使用ERA5-Land气象数据分配至包含各城市行政中心的网格来估算温度暴露，而非基于个体居住地的数据，这种方法可能无法充分反映城市内部或个体水平的温度空间变率。其次，尽管病例交叉设计控制了许多不随时间变化的混杂因素，但仍可能存在由未测量的环境或社会经济因素（如住房密度和营养状况）导致的残余混杂。第三，结核病的发生涉及感染、潜伏期和症状出现等复杂过程，因此本研究中发现的关联应解读为环境暴露与结核诊断之间的关系，而非环境暴露对结核感染或疾病起始有直接影响的证据。第四，本研究使用了安徽省的监测数据，因此研究结果可能无法直接推广至气候或医疗体系不同的其他地区。未来的研究需要纳入多区域数据集、个体水平的暴露测量和更多环境因素，以阐明温度变率与结核流行病学之间的关联机制。结论总之，我们的研究为温度相关环境因素与结核病之间存在关联提供了证据。高温暴露和昼夜温差与新诊断结核病呈正相关，而低温暴露呈负相关。这些结果凸显了气候变率在塑造结核病诊断时空模式中的潜在作用，并强调了将环境因素纳入结核病监测、防控策略的重要性。鉴于气候变化对全球温度模式的持续影响，阐明环境条件与传染病之间的相互作用和机制对于有效的公共卫生规划和疾病防控策略至关重要。