巴西环境温度与登革热住院情况：一项十年期间的病例时间序列分析

《Environmental Epidemiology》：Ambient temperature and dengue hospitalization in Brazil: A 10-year period case time series analysis

　　

**背景：**

随着全球气候变化导致气温升高，登革热在全球范围内的流行潜力不断增大。热量和降雨量已知会影响登革热在数周至数月内的季节性传播模式。然而，关于高温对登革热严重程度短期影响的认知仍存在空白。本研究旨在量化环境温度对巴西登革热住院风险的影响。

**方法：**

分析来自巴西2010年至2019年的每日登革热住院病例数和日均环境温度。我们采用病例时间序列设计，结合分布式滞后非线性模型（DLNM）框架，估计温度与登革热住院关联的剂量-反应和滞后-反应结构相对风险（RR）值。我们估计了全国整体及五大宏观区域的登革热住院总相对风险。

**结果：**

2010年至2019年期间，共发生579,703例登革热住院病例。我们观察到，在全国范围内，高温与住院高风险之间存在正相关关系。在极端高温条件下（温度第95百分位数），与最低住院风险相比，相对风险为3.47（95%置信区间：2.88，4.19）。这种关联主要由高温的即时效应（滞后0天）驱动，在东北部、中西部、东南部和南部地区表现相似，但在北部地区尚不明确。女性和65岁及以上人群的风险程度更大。

**结论：**

短期高温与登革热住院风险增加相关。

**本研究的贡献**

本研究首次提供了全国范围内巴西高温与登革热相关住院风险增加之间短期关联的证据。通过应用病例时间序列设计和分布式滞后非线性模型，我们发现极端高温显著增加了登革热住院风险，尤其在暴露后前2天内更为明显。我们的发现凸显了高温对登革热严重程度的即时影响，这加剧了医疗系统负担，补充了已知温度对登革热传播的长期效应。

**引言**

登革热是全球主要的公共卫生威胁，主要流行于热带地区，估计每年感染人数超过3.9亿。12 巴西是受严重影响的国家之一，自实施监测系统以来，报告病例超过2500万例。3? 此外，与该疾病负担相关的成本高昂，估计2000年至2015年间登革热病例的治疗和救助费用为1.59亿美元，重症登革热为1000万美元。3 巴西登革热的惊人负担在许多其他中低收入国家也可观察到。?

登革热发病率受温度和降雨量影响，这些因素会影响蚊子的生命周期，导致在更温暖湿润的时期传播风险增加。1??? 2023年发表的一项系统评价和荟萃分析汇总了106项研究，1? 发现充分证据表明高温（汇总RR：1.13；95%置信区间（CI）：1.11，1.16，每升高1°C）与登革热发病率增加相关，但关于热浪事件的证据有限（汇总RR：1.08；95% CI：0.95，1.23）。大多数研究使用月度时间分辨率进行暴露测量，通常探讨长达1年的滞后效应。报告的关联强度似乎取决于气候带，在热带季风和湿润亚热带气候带观察到更高的发病风险。1? 预测表明，由于气候变化导致全球气温升高，登革热发病率以及其他蚊媒疾病（主要是伊蚊传播的疾病，如基孔肯雅热和寨卡病毒热）可能面临增加的流行潜力。?11

登革热严重程度不一。大约四分之一的感染者表现为临床或亚临床疾病，1 但有时需要住院治疗甚至器官支持。12 重症登革热的主要机制包括脱水和凝血障碍，12?1? 这两者在高温条件下均可能加剧。1?1? 尽管文献中已明确温度与登革热发病率之间的关联，但尚无证据表明环境温度与重症登革热之间存在关联。基于短期极端温度与全因住院之间的关联报告，1??1? 我们假设短期高温与环境温度登革热住院风险呈正相关。我们旨在评估2010年至2019年巴西环境温度与登革热住院之间的关联。

**材料与方法**

**研究设计**

我们进行了病例时间序列分析，以评估巴西环境温度与登革热住院之间的关联。所用模型的完整描述见补充材料；http://links.lww.com/EE/A318。

**研究区域**

巴西位于南美洲，人口约2.11亿，分布在850万平方公里的领土上。该国分为26个州和一个联邦区。2? 这27个州被划分为五个行政宏观区域：北部（七个州）、东北部（九个州）、中西部（四个州）、东南部（四个州）和南部（三个州）。巴西大部分位于热带，主要存在三种柯本气候类型——热带、干旱或半干旱、湿润亚热带，以及12种气候亚型。21

**结局和协变量**

本研究的主要结局是登革热住院。数据来自巴西住院信息系统（Sistema de Informa??es Hospitalares），这是一个全国数据库，包含巴西全民健康系统（Sistema único de Saúde）覆盖的所有住院病例的个体水平数据。我们按以下国际疾病分类第10版（ICD-10）编码定义登革热住院：A90、A91、A97、A970、A971、A972、A979（定义见补充材料；http://links.lww.com/EE/A318）。我们通过按住院日期汇总每个居住地的居民事件数量，构建了每日时间序列。

我们在敏感性分析中将登革热总病例数作为协变量。数据来自国家登革热监测系统（Sistema de Informa??o de Agravos de Notifica??o-Dengue），该系统记录疑似或确诊登革热病例的通报。我们选取确诊病例，并按发病日期汇总每个州的病例数量构建每日时间序列。为将该协变量纳入模型，我们派生了登革热病例序列的7天移动平均，即从症状发作到住院的估计进展时间。

两个数据库均可公开访问，并符合有关开放数据的伦理原则。根据巴西伦理决议第510/2016号，使用这些数据不需要伦理审批。

**温度暴露评估**

我们关注的暴露是每个巴西市的日均温度。我们利用ERA5-Land再分析产品中的每小时2米温度数据（格网分辨率0.1°×0.1°）推导得出，该数据通过哥白尼气候数据储存库免费获取。22 使用"exactextractr" R包，23 通过平均每个格网单元的温度并按市政区面积加权计算每个市政区的日均温度。

为验证ERA5-Land对巴西的温度估计，我们将其与市政级别的监测站点数据进行比较。我们使用了国家气象研究所提供的389个站点数据（269个自动站和120个人工站），2? 仅选取研究期间至少90%天数具有完整数据的站点。这项覆盖27个州全部340个市政区、历时10年的分析显示，皮尔逊相关系数为0.94，R2为0.90，均方根偏差为1.54°C。更多信息见补充材料；http://links.lww.com/EE/A318。

**数据分析**

我们使用基于市政区特定温度-登革热住院序列的病例时间序列分析，采用条件准Poisson回归和分布式滞后非线性模型（DLNM），在国家层面、各宏观区域内以及27个州中估计环境温度与登革热住院之间的关联。2??2? 病例时间序列设计允许在各区域（即巴西、宏观区域和州）内估计暴露-反应函数，同时利用市政级别的高分辨率数据。这种方法的另一个优势是其固有地控制了不随时间变化的混杂因素，如性别和慢性共病。2? 我们使用DLNM框架对温度-登革热住院关联进行建模，允许非线性暴露-反应关系和滞后效应。暴露-反应关联使用自然样条进行建模，在剂量-反应曲线上均匀分布两个节点。滞后-反应曲线考虑7天滞后时间进行评估，并在对数尺度上均匀分布两个节点进行建模。我们根据文献选择剂量-反应曲线的交叉基参数，并使用准赤池信息准则（q-AIC，表A1；http://links.lww.com/EE/A318）进行验证，选择q-AIC最低者用于主要分析。我们根据文献中使用的7天滞后时间周期的惯例选择滞后-反应曲线的交叉基参数。2?2? 为控制时间趋势，我们使用病例时间序列设计中的匹配层——由市政区、月份和星期几定义——并进一步使用自然样条（研究期间每年7个自由度）调整长期趋势。1?3? 我们还按性别和年龄（<65岁和≥65岁）评估了住院的关联，为每个亚组创建时间序列。

**敏感性分析**

我们进行了三项敏感性分析，以探索DLNM的参数化并考虑有住院风险的登革热病例数量。在第一项敏感性分析中，我们在剂量-反应曲线上均匀分布三个节点参数化交叉基（q-AIC第二低），同时保持滞后-反应结构中对数尺度上均匀分布两个节点。在第二项敏感性分析中，我们在剂量曲线上使用均匀分布两个节点（与主要分析相同），但在滞后-反应结构的对数尺度上应用均匀分布三个节点。这一选择是为了在滞后结构上比预设方案允许更多灵活性，因为在我们评估登革热住院这一结局的文献中，没有可供比较的其他模式。在第三项敏感性分析中，我们在主要模型中纳入了确诊登革热病例的7天移动平均，以考虑城市中的登革热病例数量，并强调温度对登革热发病率的影响与其对住院的影响不同。

我们报告与最低住院温度（MHT）相比的总体累积相对风险，MHT定义为温度-住院关联最低时的温度。我们还报告在最低住院温度为中心的感兴趣区域温度分布第50和第95百分位处最长7天的滞后效应相对风险。

所有分析均使用R Software版本4.3.3进行。

**结果**

**气候数据描述**

表A2（http://links.lww.com/EE/A318）提供了10年间每个州、宏观区域及全国日均温度的描述性汇总。在此期间，温度范围为-0.09至34.8°C。图1展示了各州日均温度的分布情况。

**图1**

各州平均温度密度分布。纵轴为各州缩写，横轴为摄氏平均温度范围。每条曲线的高度为该特定温度下的平均温度累积密度。颜色按各宏观行政区域区分。内嵌地图显示各州代码在巴西地理中的位置。

**登革热住院数据描述**

2010年至2019年期间，国家监测系统共报告11,290,103例确诊登革热病例。我们的分析纳入了来自5565个市政区的579,703例登革热相关住院病例，住院率为5.13%。

表1呈现了各宏观区域的住院数据汇总。登革热住院患者的总体平均年龄为30岁。我们观察到区域差异，住院平均年龄从东北部地区的25岁到南部地区的37岁，相差12岁。各区域的性别比和其他人口学差异与全国人口统计数据一致，如表A3所示（http://links.lww.com/EE/A318）。院内总死亡率较低（0.6%）。

图A1（http://links.lww.com/EE/A318）提供了巴西不同地区登革热住院时间序列的可视化表示。

表1 登革热住院数据特征描述

变量 | 巴西全国（n = 579,703） | 北部（n = 75,304） | 东北部（n = 224,085） | 中西部（n = 100,056） | 东南部（n = 155,405） | 南部（n = 24,853）
---|---|---|---|---|---|---
年龄（岁）；均值（四分位间距） | 579,703 | 30（15–49） | 27（15–44） | 25（12–45） | 36（20–53） | 34（17–54） | 37（21–55）
年龄组（岁）；n（%） | 579,703 | | | | | | |
0–18岁 | 752（1.5%） | 1,309（1.7%） | 4,457（2.0%） | 1,058（1.1%） | 1,726（1.1%） | 202（0.8%）
1–9岁 | 73,507（13%） | 9,401（12%） | 37,354（17%） | 8,438（8.4%） | 16,620（11%） | 1,694（6.8%）
10–17岁 | 91,786（16%） | 12,562（17%） | 41,991（19%） | 12,155（12%） | 22,171（14%） | 2,907（12%）
18–39岁 | 192,819（33%） | 29,153（39%） | 72,769（32%） | 34,330（34%） | 48,009（31%） | 8,558（34%）
40–59岁 | 126,059（22%） | 14,863（20%） | 39,640（18%） | 26,825（27%） | 38,268（25%） | 6,463（26%）
60–79岁 | 71,395（12%） | 6,737（8.9%） | 22,314（10.0%） | 14,656（15%） | 23,494（15%） | 4,194（17%）
80岁以上 | 15,385（2.7%） | 1,279（1.7%） | 5,560（2.5%） | 2,594（2.6%） | 5,117（3.3%） | 835（3.4%）
自报种族，n（%） | 396,624 | | | | | | |
黑人 | 12,467（3.1%） | 1,042（2.3%） | 3,946（2.7%） | 1,187（1.9%） | 5,760（4.9%） | 532（2.6%）
混血人种 | 244,869（62%） | 39,925（87%） | 120,476（81%） | 34,973（55%） | 45,113（38%） | 4,382（21%）
原住民 | 1,092（0.3%） | 306（0.7%） | 116（<0.1%） | 595（0.9%） | 62（<0.1%） | 13（<0.1%）
白人 | 129,031（33%） | 3,893（8.5%） | 19,700（13%） | 24,396（39%） | 65,746（55%） | 15,296（74%）
亚裔 | 9,165（2.3%） | 700（1.5%） | 4,003（2.7%） | 2,116（3.3%） | 1,991（1.7%） | 355（1.7%）
缺失 | 183,079 | 29,438 | 75,844 | 36,789 | 36,733 | 4,275
性别，n（%） | 579,703 | | | | | | |
女性 | 310,308（54%） | 38,225（51%） | 121,175（54%） | 54,916（55%） | 82,550（53%） | 13,442（54%）
男性 | 269,395（46%） | 37,079（49%） | 102,910（46%） | 45,140（45%） | 72,855（47%） | 11,411（46%）
住院天数（天）；中位数（四分位间距） | 579,703 | 3（2–4） | 2（2–3） | 3（2–4） | 2（2–3） | 3（2–4） | 2（2–3）
院内死亡率，n（%） | 579,703 | 3,436（0.6%） | 281（0.4%） | 958（0.4%） | 548（0.5%） | 1,510（1.0%） | 139（0.6%）

温度与登革热住院的关联

图2展示了巴西全国范围内温度与登革热住院关联的总体累积暴露-反应曲线。当温度高于最低住院温度（MHT）时，住院风险比（RR）明显升高，在第50百分位数（4.62；95% CI：3.84, 5.56）处达到峰值，随后在更高温度时下降。滞后结构显示从滞后0天到滞后2天的风险增加。

多媒体开放模态 图2 多媒体开放模态 巴西各地区温度与登革热住院的相对风险。A. 红色线为与最低住院温度（MHT）相比，所考虑的滞后范围内累积的登革热住院估计相对风险随温度（摄氏度）变化的曲线。红线周围的灰色阴影区域为估计相对风险的置信区间。蓝色虚线标记第50百分位数温度，即23.96°C；红色虚线标记第95百分位数温度，即28.68°C。B和C. 分别在第50和第95百分位数温度处的滞后效应，以MHT为中心。

图3展示了各宏观区域的总体累积暴露-反应曲线。东北部、中西部、东南部和南部地区的关联形状与全国模式一致。然而，南部地区在MHT以下呈现不明确的模式，北部地区的估计存在较大不确定性。各宏观区域的特异性滞后关联见图A2–A6（http://links.lww.com/EE/A318）。表2汇总了巴西全国及各宏观区域的RR和MHT。各州级别的总体累积暴露-反应曲线见图A7（http://links.lww.com/EE/A318）。

表2 2010–2019年期间巴西全国及各宏观区域登革热住院相对风险（RR）

单位 | 最低住院温度（°C） | 第50百分位数（23.96°C）的RR（95% CI） | 第95百分位数（28.68°C）的RR（95% CI）
---|---|---|---
巴西 | 10.8 | 4.62（3.84, 5.56） | 3.47（2.88, 4.19）
北部 | 30.8 | 1.26（1.08, 1.45） | 1.03（0.95, 1.11）
东北部 | 19.7 | 1.94（1.78, 2.12） | 1.39（1.26, 1.53）
中西部 | 17.0 | 1.52（1.38, 1.67） | 1.51（1.36, 1.68）
东南部 | 13.7 | 2.01（1.80, 2.25） | 1.86（1.66, 2.09）
南部 | 13.5 | 1.44（1.23, 1.70） | 1.74（1.43, 2.11）

相对风险通过将第50和第95百分位数的温度与最低住院温度进行比较来估计。这些估计采用病例时间序列设计，应用以暴露域中具有两个节点的天然样条和7天滞后结构中在对数尺度上等距排列的两个节点的天然样条参数化的交叉基函数。巴西全国的估计值是在全国范围内的单阶段模型中获得的，各宏观区域亦采用相同方法。

多媒体开放模态 图3 多媒体开放模态 巴西各宏观区域温度与登革热住院的相对风险。红色线为与各宏观区域最低住院温度（MHT）相比，所考虑的滞后范围内累积的登革热住院估计相对风险随温度（摄氏度）变化的曲线。红线周围的灰色阴影区域为估计相对风险的置信区间。蓝色虚线标记各宏观区域的第50百分位数温度，红色虚线标记各宏观区域的第95百分位数温度。

总体累积暴露-反应曲线按年龄和性别分层后相似，女性和65岁及以上人群表现出更强的关联幅度（表3）。

表3 2010–2019年期间巴西全国登革热住院相对风险（RR）总体及按年龄和性别分层结果

亚组 | 第50百分位数（23.96°C）的RR（95% CI） | 第95百分位数（28.68°C）的RR（95% CI）
---|---|---
总体 | 4.62（3.84, 5.56） | 3.47（2.88, 4.19）
年龄 | | |
<65岁 | 4.39（3.62, 5.32） | 3.34（2.74, 4.05）
≥65岁 | 7.20（4.08, 12.69） | 5.06（2.85, 9.00）
性别 | | |
男性 | 3.94（3.10, 5.00） | 2.92（2.29, 3.72）
女性 | 5.65（4.34, 7.36） | 4.30（3.29, 5.61）

相对风险通过将第50和第95百分位数的温度与巴西全国的最低住院温度（10.8°C）进行比较来估计。这些估计采用病例时间序列设计，应用以暴露域中具有两个节点的天然样条和7天滞后结构中在对数尺度上等距排列的两个节点的天然样条参数化的交叉基函数。各亚组的估计值是在全国范围内的单阶段模型中获得的。

敏感性分析

总体而言，敏感性分析的结果与巴西全国主要分析结果相当（图4和图A8；http://links.lww.com/EE/A318）。在校正登革热病例数后（第三次敏感性分析），巴西全国第95百分位数的RR从3.47（95% CI：2.88, 4.19）降至2.73（95% CI：2.27, 3.28）。敏感性分析的暴露-反应函数和滞后结构见图A9–A11（http://links.lww.com/EE/A318）。在所有宏观区域的敏感性分析中观察到了相似的模式。

多媒体开放模态 图4 多媒体开放模态 巴西全国及各宏观区域温度与登革热住院的相对风险：温度第95百分位数的主要分析和敏感性分析。相对风险通过将第95百分位数的温度与最低住院温度进行比较来估计。这些估计采用病例时间序列设计，应用以暴露域中具有两个节点的天然样条和7天滞后结构中在对数尺度上等距排列的两个节点的天然样条参数化的交叉基函数（主要分析）。在敏感性分析1模型中，我们在暴露域使用了三个节点；在敏感性分析2模型中，我们在滞后结构中使用了在对数尺度上等距排列的三个节点；在敏感性分析3模型中，我们使用了与主要分析相同的参数化方法，但校正了登革热病例数的7天移动平均。巴西全国的估计值是在全国范围内的单阶段模型中获得的，各宏观区域亦采用相同方法。附录（图A8）中对温度第50百分位数绘制了相同的图表。*MHT以摄氏度为单位。

讨论

我们的主要发现是，在高温期间，登革热感染导致的住院RR在短期内增加，在滞后0到2天之间观察到最大的RR。该模式在巴西所有宏观区域中保持一致，北部地区除外。

温度与虫媒传播疾病住院之间的关联在文献中鲜有探讨。据我们所知，这是第一项在全国范围内量化温度与登革热相关住院关联的研究。有趣的是，我们的研究并未观察到环境温度与全因死亡率和全因住院研究中常见的U型、V型或J型曲线。17,18,31–34 事实上，环境温度与全因死亡率之间的暴露-反应函数通常是非线性的，在低温时RR较高，随着温度升高而降低至最低点，即最低死亡率温度或舒适温度。结合高温端的对称现象，最终的暴露-反应函数呈现U型关联曲线。类似于最低死亡率温度，我们可以统计推导出MHT。在评估登革热住院的MHT时，我们观察到随着温度升高风险增加，RR达到最大值后随即下降（递增-饱和型形状）。关于特定病因住院（如日本和中国的心血管住院等）的研究也报告了MHT的相似形状。35–38 在日本2011年至2018年的全国研究中，35 Pan等人进行了时间分层病例交叉分析，随后进行荟萃分析（两阶段设计），观察到仅当温度变冷时心血管住院风险增加，其MHT位于最高温度处。相比之下，在中国进行的两项其他研究观察到与我们研究相似的模式，37,38 即随着温度升高心血管住院风险增加，MHT位于最低温度处。

值得一提的是，登革热的某些特殊特征可能解释了RR未呈现U型关联曲线的原因。首先，无论严重程度如何，登革热发病率在寒冷干燥月份要低得多，这降低了对低温与住院之间关联进行检测的能力，并限制了地区间的比较。这种现象主要与蚊子生命周期和低温下蚊子活动降低有关。这凸显了在研究气候变量与虫媒传播疾病严重程度之间关系时面临的共同挑战。39 其次，登革热感染进展为重症登革热与脱水、毛细血管渗漏综合征等因素密切相关，这些因素在高温条件下会加剧。

关于滞后效应观察到的关联可能由多种机制驱动。滞后0天时RR的即时升高与其他关于高温和热浪与住院及死亡率的研究发现一致。18,19,40–43 这种即时效应可能反映了高温导致临床状况恶化。滞后0天时的急剧升高强烈表明，我们的结果反映的是环境温度对住院风险的直接影响，而非通过蚊子活动增加的间接影响（后者通常以数月为时间尺度发挥作用）。4 为进一步评估这一问题，我们进行了一项敏感性分析（敏感性分析3），校正了登革热总病例数（轻症和重症）的7天滚动平均，旨在捕捉温度对登革热发病率在短期内的潜在影响。我们观察到关联的点估计值有所下降，但住院RR增加的明确形状仍然存在。我们的发现为温度对登革热影响日益增长的文献做出贡献，表明高温对疾病负担既有短期也有长期影响。

本研究具有多项优势。我们分析了全面的全国数据库，提供了低收入和中等收入国家中跨越10年的登革热住院时间序列数据，这些国家经历了广泛范围的温度变化。我们还利用了来自ERA5-Land再分析产品的温度数据，41 这可能会增强我们的发现向其他低收入和中等收入国家（尤其是近年来登革热有所扩大的国家）的推广性。此外，我们采用了DLNM方法，该方法考虑了剂量-反应和滞后-反应结构以及日温度数据中的相关性。26,27

本研究存在一些局限性。首先，我们未考虑可能改变高温效应的其他因素，如绿地、城市化和相对湿度。44 其次，尽管我们分析了跨越10年间5565个市镇的近58万例事件，但估计值的精确度可能仍然有限。在将我们的结果外推或解释为任何其他传染病或虫媒传播疾病时应谨慎。第三，我们在两个行政级别上评估了温度与登革热住院的关联，即全国和宏观区域。虽然这种方法允许在气候和登革热发病率相似的地区之间进行比较，但可能限制了我们的结果对各州内特定市镇或边界地区的推广性。最后，使用ERA5-Land再分析数据时存在暴露错分的可能，特别是在北部地区。北部地区在比较ERA5-Land估计值与地面站点测量值时，R2值最低（参见ERA5-Land验证；http://links.lww.com/EE/A318）。尽管如此，ERA5-Land再分析的日均温度已用于多项流行病学研究并通过验证，45,46 与气象站数据相比，使用ERA5-Land获得的效应估计值测量结果之间的差异极小。41,47 因此，我们预计由于潜在的暴露错分不会对我们的结果产生有意义的影响。

此外，北部地区的平均温度范围局限于高温，95% 的温度介于 23.91–29.32 oC 之间，由于暴露范围的差异有限，这可能限制了我们该地区分析的统计效能。总之，我们观察到高温与巴西登革热住院相对风险（RR）增加之间存在关联，这主要由高温的即时效应所致。这种关联在巴西五个宏观区域间有所不同，北部地区的模式尚不明确。本研究在控制发病率和疾病负担的情况下，证明了温度对登革热严重程度的短期效应，从而填补了文献中的空白，并补充了关于温度与疾病发病率之间已有充分记录的长期关系。

利益冲突声明
作者声明，他们就本报告的内容没有任何利益冲突。