APHEA 项目：现代环境流行病学的一个转折点

《Environmental Epidemiology》：The APHEA project as a turning point in modern environmental epidemiology

　　

20世纪80年代末至90年代初，观测到的空气污染水平与健康效应之间是否存在关联尚不明确，相关证据零散，仅基于少数单城市研究。"空气污染与健康：欧洲方法"（APHEA）资助项目自1993年启动，持续至2009年，此后又在APHENA合作框架内与来自美国和加拿大的研究人员开展合作。APHEA是最早引入多城市/多国研究方法的科学项目之一，采用标准化方法和专门制定的研究方案，包括考察暴露-反应函数并探讨非线性，以及采用两阶段分析策略——先进行各城市的具体分析，随后通过荟萃分析和荟萃回归识别效应修正因子。这一方法使时间序列回归确立为研究短期空气污染暴露健康效应的核心设计，使其得以扩展至其他环境暴露，特别是与气候相关的暴露，并推动了后续的方法学进步。由此，健康效应关联的稳健性增强，不同地区之间的可比性提高，为日后就空气污染暴露对健康的重要性达成共识，以及资助多中心队列研究奠定了基础。APHEA项目产生的浓度-反应函数被用于健康影响评估和政策制定，例如设定世界卫生组织关于短期暴露的指导值和法律标准。这一点尤其值得关注，因为慢性暴露的健康负担可能因引发健康事件的短期峰值而加剧，而这些事件在长时间内本不会发生。尽管APHEA方法最初是为研究空气污染健康效应而开发，但对气候变化相关研究同样极为相关，在这些研究中，短期暴露（如温度或综合气象变量的日指数等）至关重要。时间序列研究的进一步优势——使其对当前和未来的研究具有重要性——包括其对基于事件的风险沟通和应急反应规划的相关性；与队列研究相比，其受测量误差导致低估健康效应的影响更小；以及其更易实施的特点，使其成为初步探索假设的不可或缺的工具。

本研究新增内容：在本评述中，我们简要介绍了时间序列研究的历史，置于开创性的APHEA多国项目的背景下，探讨其调查短期空气污染暴露健康效应的情况及其在方法学进一步发展中的重要性。我们强调其当前对研究其他环境暴露（如与气候变化相关的暴露）及政策制定的相关性，并指出该设计的特殊优势，包括研究非常规事件、抵抗测量误差以及具备实施潜力。我们强调，时间序列研究的结果独立于队列研究对政策制定和标准设定有所贡献。

背景铺垫：欧洲关于空气污染短期健康影响的现代研究始于20世纪80年代末至90年代初。同期，北美也发表了多项研究。当时，证据主要来源于采用不同数据来源、结局定义和分析策略的单城市研究。这些早期调查在表明空气污染短期升高后，日死亡率或住院率随之升高方面具有重要意义，但其发现难以比较或合并，引发了怀疑。因此，研究间的差异究竟反映了城市间真实变异、随机变异还是研究设计的方法学差异，往往难以厘清。此外，关于如何恰当控制季节性因素也存在重大问题。

应对这一科学与公共卫生挑战，"空气污染与健康：欧洲方法"（APHEA）项目于1993年启动，首次引入了横跨多个欧洲国家的多城市研究方法。该方法及其实施证明了从一组地方性调查转向能够产生多地点可比且对政策具有直接相关性的证据的方法所附加的价值。

建立标准方法学框架，包括方法学创新：在15个（随后在APHEA2中为29个）欧洲城市，总人口超过4300万的城市中，APHEA项目首次引入了协调一致的多中心研究，而此时环境流行病学研究中此类合作仍不常见。其主要创新除纳入多个地点外，还包括在暴露评估、健康结局、混杂因素控制、季节性控制和统计分析方面采用共同方案，其中包括预先计划的荟萃分析。此外，还引入了用于检验暴露-反应函数和探究非线性的方法。这一框架有助于巩固时间序列回归作为研究空气污染短期健康效应核心设计的地位，并使其能够扩展至其他环境暴露，特别是气候相关的暴露。

两阶段分析方法得以确立，首先估计各城市内部的局部关联，然后通过荟萃分析和荟萃回归合并风险估计值，这后来成为环境流行病学中的标准方法。除分析贡献外，该项目还推动了明确的方法学规则、细致的文档记录和透明的报告，有助于确立可重复性和可比性为核心标准。此外，合作过程中进行了广泛的统计分析培训，所有小组均按方案分析自己的数据，此后还利用欧盟"配套措施"呼吁，组织研讨会，各研究小组的成员均作出贡献并参加。

APHEA项目对环境流行病学产生了重大而持久的影响。通过提供用于标准化短期健康效应时间序列研究的实用框架，它帮助改进了对季节性、长期趋势、天气及其他时变因素、非线性以及滞后（延迟效应）的处理。因此，健康效应关联变得更加稳健，且更易于跨地点比较，这促进了就空气污染暴露对健康的重要性达成共识，并推动了后续多中心队列研究的资助。

APHEA的结果和出版物也有助于后续方法学进步，并帮助推广使用其他适当方法，包括更灵活的建模策略，如广义线性模型及其扩展——带样条项的广义加性模型，以及随后发展的分布滞后非线性模型。它还持续推动了二阶段荟萃分析框架的改进，以及最佳线性无偏预测等更精细的汇总度量。

科学遗产与对未来研究的影响：APHEA项目更广泛的科学遗产在于，证明了环境流行病学中大规模合作是可行的、富有成效的且具有方法学可信度的。该项目成为后续多中心和跨国倡议的原型，这些倡议采用了相同的总体原则：统一方案、本地估计和汇总综合。其影响可见于美国的多城多污染物评估研究（NMMAPS）；APHENA，该研究明确整合了APHEA、NMMAPS和加拿大研究的证据；拉丁美洲的ESCALA；亚洲的PAPA；以及南欧的MEDPARTICLES。最近，这一合作模式已在全球范围内扩展，通过多国多城合作研究网络实现，从研究气象变量（非最优温度、气候变化）开始，随后涵盖更广泛的环境暴露和健康结局，包括空气污染和其他环境危害，如野火相关污染、洪水和热带气旋。

流行病学学家、统计学家、临床医生和暴露科学家之间的长期科学合作也通过这项工作得到加强，这塑造了协作环境健康研究的组织模式，而不仅仅是具体的分析。从这个意义上说，其遗产既体现在所产生的结果中，也体现在其帮助创造的研究文化中。

从流行病学证据到减少空气污染的政策：APHEA产生了可用于健康影响评估（HIA）项目的浓度-反应函数。因此，它导致了APHEIS项目的开展，该项目直接估算了19个欧洲城市的健康影响，以APHEA项目为基础，但也使用了队列研究的浓度-反应函数（CRFs）。随后是APHEKOM项目，该项目为经济学家提供了计算空气污染对社会实际成本所需的信息。

地方和国家利益相关者利用这些信息产生了政策就绪的沟通，这对于制定旨在有效减少空气污染暴露的行动至关重要。此外，CRFs直接输入了欧盟委员会于2001年启动的"为欧洲净化空气"计划，该计划使用基于APHEA框架建立的HIA方法，为收紧各成员国的排放上限和环境标准提供依据。由此产生的欧盟空气质量指令2008/50/EC（该指令整合并取代了早期工具），将这些评估转化为对颗粒物、二氧化氮、臭氧及其他污染物具有法律约束力的限值和目标值——这些标准成为欧盟监管超过十年的基础。

在全球层面，APHEA的证据为2005年世界卫生组织空气质量指南及2021年里程碑式的更新做出了贡献。2021年的修订是16年来首次重大修订，并基于流行病学研究（包括基于APHEA二阶段框架的研究）设定了严格得多的指南值。2021年对指令的修订与更新的科学证据更加一致，进一步收紧了年度PM2.5标准，再次参考了涉及长期暴露效应的流行病学研究（在人群水平上造成更多疾病负担）和短期暴露效应研究以设定更短时间段的指南浓度。

从这个意义上说，APHEA的政策遗产是具体且可追溯的：它促成了一系列减少影响欧洲乃至全球数亿人口的户外污染水平的监管决策。

短期和长期证据是互补的支柱：APHEA项目及其巩固的时间序列传统旨在回答一个具体而明确的问题：环境空气污染的日常波动是否会引发死亡率和住院率（以及其他健康结局）的短期升高？该设计非常适合检测急性效应，并提供与短期（如24小时）指南水平、事件管理和健康监测相关的时间信号。然而，它并不旨在估计持续多年的慢性暴露的健康后果。这一问题属于另一种互补的研究设计——长期队列研究，后者在环境流行病学中提供了最具影响力的证据，从哈佛六城市研究、美国癌症协会队列研究到欧洲的ESCAPE和ELAPSE项目。两种方法捕捉的是不同的生物现象。短期研究主要反映在数小时至数天内显现的急性生理反应（炎症级联反应、自主神经功能紊乱和现有疾病恶化）。长期研究捕捉持续暴露造成的结构性后果：如动脉粥样硬化加速、肺功能增长减少、肺癌发病率升高和慢性阻塞性肺病。关键的是，两种设计估计的效应量不可直接比较，在健康影响评估中也不应互换使用。关于时间序列研究结果是否应用于健康影响评估的问题早已提出。人们讨论了短期暴露的效应是否已被纳入长期暴露（如年度暴露）的估计效应中。若果真如此，在健康影响评估中就只需使用长期健康效应估计值。其假设是短期暴露提前引发的死亡会在年内发生，并反映在基于慢性暴露CRFs的健康影响评估中，尽管这一点并未明确解释。此外，当然，人们也接受队列研究的CRFs将导致寿命损失年，而这无法直接使用时间序列研究的CRFs计算。APHEA和其他研究的证据表明，短期"收获效应"并不能解释死亡率的急性升高，且有些提前引发的事件在长时间内本不会发生。此外，两者之间的关系仍然不明——具体而言，反复的急性暴露如何累积成累积性损伤，哪些个体在两种时间维度上最易感，以及短暂损伤通过何种机制路径变成不可逆的疾病。

有一些证据表明，短期峰值效应与更持续升高的长期暴露效应之间存在独立性。52,53 要弥补这一差距，需要能够将时间序列数据与个体水平的纵向随访联系起来的研究架构、更高分辨率的暴露数据以减少错误分类，以及整合机制证据以将流行病学关联与生物通路联系起来。此外，关于短期效应的研究还有一些其他重要优势：（1）它们最适用于基于事件的风险沟通和应急响应规划。（2）与队列研究相比，它们受测量误差对健康效应估计值的影响较小，后者通常会产生偏向零的偏差，这意味着使用时间序列研究比队列研究更有可能检测到真实的关联。54 （3）如果相关日暴露浓度数据可用，则更容易实施，并探索特定暴露是否与某种健康结果相关，从而激励实施更昂贵且耗时的队列方法。

对当前和未来挑战的启示

展望未来，以下几个具体方向将定义这一传统中的下一代研究。首先，从单一污染物模型转向在多种污染物框架内评估独立和联合效应是至关重要的。现实世界中的暴露总是针对混合物，而逐一分析污染物的方法无法充分区分各成分的贡献、捕获它们之间的相互作用，或支持特定来源的干预措施。"因果"推断方法，包括工具变量方法和双重差分法，已在此背景下得到应用，值得更广泛的推广。55 此外，随着环境流行病学转向研究更多与气候和气象相关的暴露，多重共线性问题变得更加突出。已开发出解决此问题的方法，如岭回归和加权分位数回归，56 但进一步的研究将有助于在气候变化背景下稳定风险估计值。其次，暴露错误分类这一长期挑战，早已知会减弱效应估计并扭曲暴露-反应曲线，现在可以更直接地加以解决。54,57 时间序列研究使用环境浓度水平作为室外来源空气污染个人暴露的替代指标，因此从定义上来说，由于未考虑个人的时间-活动-位置信息，不可避免地存在暴露测量误差。然而，使用个人变量来估计无法实际测量的室外产生的污染物个人暴露，会引入用于估计的变量中固有的测量误差。这一问题值得在未来进一步探索。第三，也许最具科学雄心的是将时间序列设计与随访个体多年的队列研究相结合。行政队列，利用为行政目的常规收集的数据，现在已得到广泛应用，可用于此方向。这种联合架构将使研究人员能够检查易感个体中的急性短期触发因素是否会加速长期疾病轨迹，从而打开一个窗口，使单一设计无法触及的机制得以显现。这些联合设计将特别适用于评估与气候相关的温度效应，对于后者，短期关联非常明确，但长期效应仍存在争议。第四，系统关注脆弱性、公平性以及社会经济地位的效应修饰已不再是可选项。跨不同环境的一致证据表明，空气污染和其他环境压力的健康效应并非均匀分布——它们集中在基线负担更重、适应能力较弱且获得清洁环境有限的群体中。忽视这种异质性的研究产生的平均估计值可能会低估最暴露群体所面临的风险；例如，当主要基于来自高收入国家的研究的CRFs（比较风险函数）被使用时，结果在应用于全球时可能无效，反之亦然。因此，APHEA类型的研究应使用标准化的最先进方法和数据进一步扩展，以覆盖代表性不足的地区，以增强有效性和普适性。第五，在改进与时间序列数据分析相关的方法方面，一些已开发并广泛使用的方法通常依赖于研究者决策，这些决策可能影响结果（如结点和结点数、对滞后的限制）。制定具有更少基于研究者决策的标准化方案可能导致透明度和验证的改善，尽管必须注意"一刀切"方法的局限性。最后，在政策方面，时间序列研究的成果可直接应用于尚未完全开发的运营工具：考虑热量和空气质量的自适应预警系统、针对污染热点和具有明显城市热岛效应区域的地理定向干预措施，以及其他脆弱社区。在APHEA诞生三十年后，基础方法已经就位；目前的挑战是以更高的精确度、更大的公平性和更紧迫的态度来实施它们。

**利益冲突声明**

作者声明，关于本报告的内容，他们不存在利益冲突。

**致谢**

空气污染与健康：欧洲方法（APHEA）协作组由以下成员组成：K. Katsouyanni、G. Touloumi、E. Samoli（希腊；协调中心）；D. Zmirou、P. Ritter、T. Barumandzadeh、F. Balducci、G. Laham（法国里昂）；H.E. Wichmann、C. Spix（德国）；J. Sunyer、J. Castellsague、M. Saez、A. Tobias（西班牙）；J.P. Schouten、J.M. Vonk、A.C.M. de Graaf（荷兰）；A. Ponka（芬兰）；H.R. Anderson、A. Ponce de Leon、R. Atkinson、J. Bower、D. Strachan、M. Bland（英国）；W. Dab、P. Quenel、S. Medina、A. Le Tertre、B. Thelot、B. Festy、Y. Le Moullec、C. Monteil（法国巴黎）；B. Wojtyniak、T. Piekarski（波兰）；M.A. Vigotti、G. Rossi、L. Bisanti、F. Repetto、A. Zanobetti（意大利）；L. Bacharova、K. Fandakova（斯洛伐克）；J. Schwartz（哈佛大学公共卫生学院，顾问）。

APHEA2（扩展网络）协作组由以下成员组成：K. Katsouyanni、G. Touloumi、E. Samoli、A. Gryparis、Y. Monopolis、E. Aga、D. Panagiotakos、A. Analitis、Y. Petasakis、K. Dimakopoulou（希腊；协调中心）；C. Spix、A. Zanobetti、H.E. Wichmann（德国）；H.R. Anderson、R. Atkinson、J. Ayres（英国）；S. Medina、A. Le Tertre、P. Quenel、L. Pascale、A. Boumghar（法国巴黎）；J. Sunyer、M. Saez、F. Ballester、S. Perez-Hoyos、J.M. Tenias、E. Alonso、K. Kambra、E. Aranguez、A. Gandarillas、I. Galan、J.M. Ordonez（西班牙）；M.A. Vigotti、G. Rossi、E. Cadum、G. Costa、L. Albano、D. Mirabelli、P. Natale、L. Bisanti、A. Bellini、M. Baccini、A. Biggeri、P. Michelozzi、V. Fano、A. Barca、F. Forastiere（意大利）；D. Zmirou、A. Balducci（法国格勒诺布尔）；J. Schouten、J. Vonk（荷兰）；J. Pekkanen、P. Tittanen（芬兰）；L. Clancy、P. Goodman（爱尔兰）；A. Goren、R. Braunstein（以色列）；C. Schindler（瑞士）；B. Wojtyniak、D. Rabczenko、K. Szafraniek（波兰）；B. Kriz、M. Celko、J. Danova（捷克共和国布拉格）；A. Paldy、J. Bobvos、A. Vamos、G. Nador、I. Vincze、P. Rudnai、A. Pinter（匈牙利）；E. Niciu、V. Frunza、V. Bunda（罗马尼亚）；M. Macarol-Hitti、P. Otorepec（斯洛文尼亚）；Z. D?rtbudak、F. Ekran（土耳其）；B. Forsberg、B. Segerstedt（瑞典）；F. Kotesovéc、J. Skorkovski（捷克共和国捷普利采）；J. Schwartz（哈佛大学公共卫生学院，顾问）。