美国女性生育史与自然绝经年龄：1999年至2020年3月美国国家健康与营养检查调查的横断面分析

《Menopause》：Reproductive history and age at natural menopause in US women: a cross-sectional analysis of National Health and Nutrition Examination Survey 1999 to March 2020

　　

**Objective:** 产次和孕次与自然绝经年龄（ANM）的关联尚未得到充分阐明。我们在美国全国代表性女性样本中研究了产次—自然绝经年龄和孕次—自然绝经年龄的关联，并对非活产妊娠进行了描述性探索。

**Methods:** 本横断面分析使用了1999年至2020年3月的美国国家健康与营养检查调查（NHANES）数据，纳入经确认自然绝经且自然绝经年龄在30至59岁之间的女性。采用调查加权线性回归结合多重插补估计产次和孕次的自然绝经年龄均值差异。预设经人口学、社会经济和行为因素校正的模型2为主要模型。Benjamini-Hochberg错误发现率校正分别应用于主要关联、非线性和交互作用。受限三次样条用于评估非线性。

**Results:** 分析样本包括产次模型的7,047名女性和孕次模型的7,058名女性。在主要模型中，孕次3至4次与0次相比，自然绝经年龄延迟0.62年（95% CI：0.02至1.23；名义P = 0.043），但该关联在错误发现率校正后不再显著（q = 0.17）。经校正后，产次或孕次的任何分类或连续对比均不显著。最小调整模型中表观的非线性在协变量校正后减弱（产次和孕次的非线性q值均为0.16）。导出的非活产妊娠指标未显示稳定的描述性模式，且无预设交互作用显著。

**Conclusion:** 在中等暴露水平下，较高孕次与自然绝经年龄延迟存在微小、未经证实的关联。研究结果不支持稳健的非线性关系或简单的累积排卵节省模型。

自然绝经定义为连续12个月永久性停止月经，自然绝经年龄（ANM）指最后一次月经的年龄。ANM标志着卵巢功能的衰退和生殖能力的终止。ANM在个体间存在显著差异，大多数女性在40至58岁之间经历自然绝经，全球平均约为49至51岁。前瞻性研究表明，早期绝经与心血管疾病、骨质疏松症、认知功能下降和全因死亡率增加相关。尽管晚期绝经与乳腺癌和子宫内膜癌风险增加有关，但较长的生殖寿命（RL，定义为自然绝经年龄与初潮年龄之间的间隔）与较高的存活率相关。早期绝经可能增加女性因健康原因退出劳动力市场的风险，从而给医疗和社会系统带来压力。鉴于这些广泛的健康和社会影响，确定自然绝经年龄的决定因素具有重要的公共卫生价值。

自然绝经年龄受遗传、环境和行为因素的联合影响，其中遗传因素约占其变异性的25%至30%。吸烟、教育和社会经济地位以及饮酒已被多项研究确认为自然绝经年龄的独立相关因素。关于生殖因素，一项纳入30项研究的meta分析显示，至少有一次活产与自然绝经年龄较晚相关（HR = 0.79，95% CI：0.74至0.85），口服避孕药使用和较晚初潮年龄也观察到类似趋势。

在妊娠期间，下丘脑—垂体—卵巢轴的抑制导致排卵暂时停止。原始卵泡池在胎儿期开始形成，在约20周妊娠期达到峰值，随后持续下降直至绝经时几乎耗竭。根据排卵节省假说，每次妊娠中断排卵9至12个月，理论上可能减缓卵泡募集和闭锁的速率，从而延迟卵泡池的耗竭。在此基础上，较高的产次预计与自然绝经年龄较晚相关。来自InterLACE和护士健康研究II的先前的研究部分支持了这一假说：未产经历与早期绝经风险增加相关，而较高的产次则与风险降低相关。然而，一项对310,147名挪威女性的研究发现，自然绝经年龄在三次活产之后趋于平稳，其他研究报告称，在校正社会经济因素后，产次—自然绝经年龄的关联不再显著。这些发现表明，排卵抑制可能不是连接妊娠与卵巢衰老的唯一机制。

与产次相比，关于孕次和妊娠丢失作为自然绝经年龄潜在决定因素的研究仍然有限。孕次涵盖所有妊娠经历，与产次存在结构关系（孕次 = 产次 + 非活产妊娠），但不同的妊娠结局可能通过不同途径影响卵巢功能。妊娠丢失伴随早期妊娠终止时的急性激素波动，但目前仍缺乏直接证据表明它在独立于总孕次之外是否对卵泡储备产生影响。最近一项InterLACE研究发现，复发性妊娠丢失（≥3次）与早期绝经风险增加相关，但该研究既未系统探讨妊娠丢失的剂量—反应关系，也未涉及总孕次的混杂效应。

大多数研究侧重于产次，对孕次和妊娠丢失的单独评估有限。先前的剂量—反应分析主要依赖于线性模型，这可能遗漏中等暴露水平下的平台效应。很少有研究系统比较不同协变量校正水平下的效应稳定性，完整病例分析可能引入选择偏倚。最近的纵向数据进一步表明，产次与绝经的关系不遵循简单的单调模式，且自然绝经、手术绝经和绝经前子宫切除术之间的关联存在差异。

在本研究中，我们使用全国代表性的美国国家健康与营养检查调查（NHANES）数据，探讨了产次和孕次与自然绝经年龄的关联，将绝经时间视为生殖衰老的指标。我们关注生殖计数关联是否为线性的、累积的，以及对协变量校正、多重插补和多重性校正是否稳健。我们还探索了非活产妊娠（计算为孕次减去产次），将其作为描述性代理变量而非独立的妊娠丢失暴露。

**METHODS**

**Study design and study population**

本研究使用NHANES在1999年至2020年3月期间10个横断面周期的数据。NHANES采用多阶段分层概率抽样设计，对非机构化的美国人口进行标准化健康访谈和检查，得出具有全国代表性的结果。由于参与者仅在每次调查时接受一次访谈，在各周期之间未进行再次访谈，因此每位女性仅向合并数据集贡献一条独立记录。在图1所述的连续排除后，分析样本包括45岁及以上、经确认自然绝经且自然绝经年龄在30至59岁之间的女性（产次模型n = 7,047；孕次模型n = 7,058）。在自然绝经后接受子宫切除或卵巢切除术的女性予以保留；在报告的绝经年龄时或之前接受手术，或手术时间不明的女性被排除在主要分析之外，并在敏感性分析中评估。


**Variable definitions**

主要结局为自然绝经年龄，来自自报的最后一次月经年龄，通过NHANES生殖健康问卷确认为因自然原因导致的永久性月经停止。因手术、妊娠/哺乳相关、医学原因、不规则或其他非自然原因导致月经停止的女性被排除。仅使用30至59岁之间精确的、非区间的、非封顶编码值，且不超过访谈年龄。生殖寿命（RL = ANM ? 初潮年龄）为次要探索性结局；生殖寿命模型未调整初潮年龄以避免数学耦合偏倚。

暴露因素为生殖史指标，包括孕次和产次。孕次定义为总妊娠次数，包括活产、流产、死产、宫外孕和人工流产。产次定义为产生活产的分娩次数。根据NHANES访谈指导，产次计为分娩次数而非活产婴儿数；因此，双胞胎等多胎出生计为一次分娩。无既往妊娠史或无既往活产分娩史的女性作为有效的零暴露组予以保留。

孕次和产次既作为连续计数变量分析（使用精确非封顶编码值），也作为分类变量分析。产次的分类定义为0、1、2、3和≥4，孕次的分类定义为0、1、2、3、4和≥5，以零暴露组为参照。为限制多重检验，预设了四个主要对比：有妊娠与无妊娠、孕次3至4次与0次、产次≥3次与0次以及连续产次。由于孕次和产次在缺失数据和封顶编码模式方面存在差异，每种暴露因素在其对应的多重插补样本中进行分析。非活产妊娠（计算为孕次减去产次）仅作描述性考察。由于该指标将人工流产与自发妊娠丢失合并，且无法区分丢失类型，因此未被解释为独立的妊娠丢失暴露。

协变量基于既往文献、临床合理性和因果推断考量预设，并分阶段进行调整。模型1（M1）调整了初潮年龄、访谈年龄和调查周期。模型2（M2）在此基础上进一步调整了种族/族裔、教育水平、贫困收入比（PIR）、吸烟状况和婚姻状况。种族和族裔基于NHANES变量RIDRETH1分类为墨西哥裔美国人、其他西班牙裔、非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人和其他种族（包括多族裔）；最后一类是由NHANES定义的复合类别，无法进一步细分。模型3（M3）进一步调整了体质指数（BMI）分类以及高血压、糖尿病和癌症病史。模型2被预设为主要模型，因为它在保留全部分析样本的同时校正了先验的人口学、社会经济和行为混杂因素。模型3和额外的暴饮调整模型作为敏感性分析处理，因为暴饮仅在部分周期中测量，且是潜在中介因素而非经典混杂因素。

**Sampling weights and multiple imputation**

对于合并的调查周期，抽样权重按照美国疾病控制与预防中心（CDC）的指南进行了重新调整。缺失协变量使用链式方程进行插补，生成20个插补数据集，最多30次迭代。暴露变量未进行插补，分析仅限于具有观测暴露值的参与者。非活产妊娠在插补后导出而非直接插补。插补分别在主要样本和敏感性样本中进行。

**Statistical analysis**

样本特征以加权均值±标准误和加权百分比表示，并按产次组计算标准化均值差异。在每个插补数据集中拟合调查加权广义线性模型，并使用Rubin规则进行合并。主要分析估计了依次调整的模型（M1—M3）中产次和孕次的自然绝经年龄均值差异，以连续和分类暴露形式纳入，模型2为主要模型。为限制多重检验带来的假阳性发现，我们在三个预设家族中分别应用Benjamini-Hochberg控制：主要关联、非线性（两个样条Wald检验）和交互作用（六个检验）。全文中，我们将错误发现率（FDR）校正后的P值报告为q值，因此q值低于0.05表示在其所属家族内经校正后具有统计学意义。生殖寿命作为次要探索性结局，仅报告名义P值。非活产妊娠仅进行描述性考察，未用于正式推断。

使用四节点受限三次样条评估产次和孕次的探索性非线性剂量—反应模式。节点基于非封顶编码的主分布确定，稀疏的上尾值在模型拟合和可视化中被截断。使用样条对比的完整协方差矩阵估计相对于参照组的自然绝经年龄预测差异，使用Rubin合并Wald统计量检验整体关联和非线性。广义可加模型仅用于可视化加权曲线形状，未用于正式推断，因为它们无法完全纳入调查设计的初级抽样单位（PSU）和层结构。未为非活产妊娠拟合样条。预设的效应修饰按吸烟状况、种族/族裔和二分类贫困收入比进行检验。分析在R 4.5.1版本中进行。

**Sensitivity analyses**

为评估稳健性，我们进行了样本和方法层面的敏感性分析，以效应方向的一致性为主要标准。这些分析改变了自然绝经年龄的定义和样本限制，包括替代的自然绝经年龄范围20至59岁和40至59岁、移除自然绝经年龄范围限制、限制为检查时年龄≥60岁的参与者、纳入手术时间发生在报告的绝经年龄时或手术时间不明的女性，以及排除所有手术病例。

我们还评估了替代分析规格，包括完整病例分析、对暴露和协变量进行联合多重插补、限定为两项暴露均有观测的参与者、对抽样权重进行Winsor化处理，以及在测量了binge饮酒（过量饮酒/豪饮）的周期中进一步校正豪饮。完整比较矩阵见补充材料（补充数字内容1，https://links.lww.com/GME/A26）。

结果
研究人群特征
对107,622名NHANES参与者（54,565名女性）进行顺序筛查，得到分析样本为已确认自然绝经且确切ANM（自然绝经年龄）在30至59岁之间的女性（产次模型 n = 7,047；妊娠次模型 n = 7,058；图1）。总体而言，协变量缺失率较低（PIR = 10.4%，其余大多 <2%），并生成了20个插补数据集。按产次分组的加权特征见表1；标准化均数差（SMD）显示各组间在教育、PIR、种族/族裔和年龄上存在可观差异，提示需要进行混杂控制。

表1 美国自然绝经女性按产次类别加权的参与者特征，NHANES 1999-2020
特征 | 总体(N=7,047) | 0(n=815) | 1(n=900) | 2(n=1,757) | 3(n=1,470) | ≥4(n=2,105) | SMD
检查年龄(岁) | 63.66 (0.164) | 61.91 (0.358) | 61.20 (0.358) | 62.59 (0.272) | 64.08 (0.298) | 67.63 (0.309) | 0.317
ANM(岁) | 49.03 (0.089) | 48.81 (0.228) | 48.83 (0.238) | 49.28 (0.150) | 48.99 (0.221) | 49.01 (0.165) | 0.043
AAM(初潮年龄)(岁) | 12.86 (0.028) | 12.69 (0.075) | 12.78 (0.074) | 12.84 (0.052) | 12.85 (0.055) | 13.07 (0.054) | 0.098
妊娠次数 | 3.15 (0.041) | 0.46 (0.042) | 1.84 (0.062) | 2.70 (0.052) | 3.68 (0.048) | 5.91 (0.061) | 1.618
家庭收入与贫困比 | 3.09 (0.046) | 3.35 (0.084) | 3.32 (0.087) | 3.45 (0.064) | 3.03 (0.058) | 2.30 (0.062) | 0.336
BMI(kg/m2) | 29.13 (0.128) | 29.21 (0.393) | 28.97 (0.313) | 28.67 (0.213) | 29.03 (0.238) | 29.96 (0.202) | 0.079
种族与族裔, n (%) | 0.240
墨西哥裔美国人 | 1,137 (4.8) | 86 (2.7) | 64 (2.3) | 161 (2.7) | 201 (4.7) | 625 (10.8)
其他西班牙裔 | 717 (5.0) | 67 (3.5) | 92 (4.9) | 187 (4.8) | 167 (5.3) | 204 (6.3)
非西班牙裔白人 | 3,293 (75.3) | 461 (82.0) | 435 (76.0) | 953 (79.7) | 720 (76.1) | 724 (63.5)
非西班牙裔黑人 | 1,307 (8.7) | 131 (6.2) | 220 (10.1) | 290 (6.8) | 262 (8.3) | 404 (12.3)
其他种族，包括多种族 | 593 (6.2) | 70 (5.7) | 89 (6.6) | 166 (6.1) | 120 (5.6) | 148 (7.2)
教育程度, n (%) | 0.380
高中以下 | 2,129 (17.7) | 144 (9.5) | 157 (10.9) | 334 (11.9) | 394 (17.0) | 1,100 (36.4)
高中毕业或GED | 1,710 (26.3) | 176 (20.2) | 224 (27.3) | 447 (25.2) | 410 (28.9) | 453 (28.4)
接受过一些大学教育或以上 | 3,199 (56.1) | 494 (70.4) | 518 (61.9) | 975 (62.8) | 664 (54.2) | 548 (35.2)
婚姻状况 | 0.181
已婚或与伴侣同住 | 3,447 (57.0) | 321 (47.5) | 423 (56.3) | 970 (64.5) | 792 (60.3) | 941 (49.8)
未婚或未与伴侣同住 | 3,535 (43.0) | 482 (52.5) | 472 (43.7) | 771 (35.5) | 668 (39.7) | 1,142 (50.2)
吸烟状况, n (%) | 0.108
从不吸烟 | 4,288 (57.0) | 496 (55.9) | 490 (52.4) | 1,026 (55.8) | 882 (56.2) | 1,394 (63.2)
已戒烟 | 1,800 (29.0) | 213 (31.5) | 269 (31.4) | 472 (29.5) | 396 (30.0) | 450 (24.2)
现吸烟者 | 953 (14.0) | 105 (12.6) | 141 (16.2) | 259 (14.7) | 190 (13.9) | 258 (12.6)
高血压，既往确诊 | 3,754 (48.2) | 380 (44.6) | 449 (44.5) | 920 (46.0) | 755 (46.3) | 1,250 (58.3) | 0.117
糖尿病，既往确诊 | 1,316 (13.8) | 118 (11.2) | 155 (12.0) | 264 (12.3) | 260 (13.2) | 519 (19.4) | 0.100
任何癌症，既往确诊 | 976 (16.4) | 122 (17.5) | 124 (18.0) | 245 (14.3) | 226 (17.7) | 259 (16.3) | 0.047

AAM，初潮年龄；ANM，自然绝经年龄；BMI，体重指数；GED，普通教育发展（高中同等学力证书）；MEC，流动检查中心；NHANES，国家健康与营养检查调查；SMD，标准化均数差。
产次定义为活产分娩次数；多胎妊娠计为一次分娩。
数据中连续变量为加权均值(SE)，分类变量为未加权n(加权%)。百分比使用MEC检查权重估计，可能因四舍五入或缺失数据而不加总为100。二元变量仅显示肯定类别。
SMD汇总产次类别间的差异；值 >0.10 通常被认为有意义。
种族与族裔遵循NHANES类别(RIDRETH1)：墨西哥裔美国人、其他西班牙裔、非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人及其他种族（含多种族）。最后一类别为NHANES定义的复合类别，无法进一步细分。

生育史与自然绝经年龄的关联
在主要模型（模型2）中，产次和妊娠次与自然绝经年龄（ANM）呈弱正相关，但在FDR校正后无关联保持显著（表2；图2；补充表S1，补充数字内容1，https://links.lww.com/GME/A26）。产次估计值很小，且无明显单调梯度。在限定为经产妇（以一次活产为参照）的敏感性分析中，较高产次类别显示出同样微小、不显著的差异，且经产妇中连续产次的趋势在主要模型中不显著（补充表S2，补充数字内容1，https://links.lww.com/GME/A26）。对于妊娠次，最大的估计值出现在中等暴露水平：妊娠次4与自然绝经年龄晚0.79年相关（95% CI：0.08至1.49；名义P = 0.029），而预设的妊娠次3至4对比0与自然绝经年龄晚0.62年相关（95% CI：0.02至1.23；名义P = 0.043），尽管该对比在FDR校正后未通过（q = 0.17）。连续计数模型不支持产次或妊娠次的显著线性关联。妊娠次和产次的估计值在逐步协变量校正中保持稳定，模型3中结果基本不变，调整豪饮后也无实质改变（表2；补充表S3，补充数字内容1，https://links.lww.com/GME/A26）。

表2 按产次和妊娠次分的ANM校正平均差值，NHANES 1999-2020
暴露类别 | 女性人数 | 模型1, MD (95% CI) | 模型2(主要), MD (95% CI) | 模型3, MD (95% CI)
产次（活产分娩）
0（未产）[参照] | 815 | | |
1 | 900 | 0.04 (?0.63至0.71) | 0.14 (?0.51至0.79) | 0.15 (?0.50至0.80)
2 | 1,757 | 0.43 (?0.09至0.96) | 0.43 (?0.08至0.94) | 0.43 (?0.08至0.94)
3 | 1,470 | 0.11 (?0.55至0.76) | 0.28 (?0.36至0.93) | 0.30 (?0.35至0.94)
≥4 | 2,105 | ?0.03 (?0.62至0.55) | 0.55 (?0.06至1.15) | 0.53 (?0.07至1.13)
每次增加一次分娩（连续） | 6,888 | ?0.08 (?0.17至0.01) | 0.03 (?0.07至0.14) | 0.03 (?0.07至0.13)
妊娠次（妊娠次数）
0（未孕）[参照] | 593 | | |
1 | 601 | 0.31 (?0.46至1.09) | 0.30 (?0.48至1.08) | 0.30 (?0.48至1.08)
2 | 1,347 | 0.24 (?0.41至0.89) | 0.22 (?0.41至0.85) | 0.22 (?0.42至0.86)
3 | 1,414 | 0.40 (?0.25至1.06) | 0.51 (?0.13至1.15) | 0.52 (?0.12至1.16)
4 | 1,086 | 0.57 (?0.14至1.28) | 0.79 (0.08至1.49) | 0.78 (0.08至1.48)
≥5 | 2,017 | ?0.21 (?0.89至0.47) | 0.29 (?0.41至1.00) | 0.28 (?0.42至0.99)
每次增加一次妊娠（连续） | 7,031 | ?0.03 (?0.10至0.04) | 0.06 (?0.01至0.13) | 0.06 (?0.01至0.13)

ANM，自然绝经年龄；MD，平均差值；NHANES，国家健康与营养检查调查。
数值为自然绝经年龄的平均差值（MD），单位为年，附95% CI，使用调查加权线性回归估计。参照组为产次的0次活产分娩和妊娠次的0次妊娠。预设的假发现率校正检验报告于补充表S1；校正后无一保持显著。
模型1校正初潮年龄、访谈年龄和NHANES调查周期。
模型2（主要模型）在校正模型1基础上，进一步校正种族与族裔、教育程度、贫困—收入比、吸烟状况和婚姻状况。
模型3进一步校正BMI类别以及高血压、糖尿病和癌症病史。
连续模型限定为具有确切、非顶端编码计数的女性。

开放多媒体窗格
图2 开放多媒体窗格
按妊娠次和产次分的ANM校正平均差值。方块显示主要模型的校正平均差值，水平线显示95% CI。估计值以妊娠次0次妊娠和产次0次活产为参照进行比较。虚线表示无差异。假发现率校正后无对比保持显著。ANM，自然绝经年龄；ref，参照。

非活产妊娠（计算为妊娠次减产次）因其稀疏且右偏分布仅作描述性评估，不作为独立的妊娠丢失暴露来解释。任何妊娠对比无妊娠、任何活产分娩对比无分娩的二元对比显示了相似模式，报告于补充表S4（补充数字内容1，https://links.lww.com/GME/A26）。

剂量—反应分析
探索性限制性样条（三次样条）分析提示在模型1（最小校正模型）中产次和妊娠次呈非线性模式，但这些模式在校正协变量后衰减，在主要模型中不再具有统计学显著性。预测曲线在主要暴露范围内相对平坦，且在高尾部稀疏区间CI较宽。总体而言，我们发现在校正后无产次—ANM或妊娠次—ANM非线性关系的稳健证据。完整样条检验和图见补充表S5（补充数字内容1，https://links.lww.com/GME/A26）以及补充图S1（补充数字内容2，https://links.lww.com/GME/A27）和补充图S2（补充数字内容3，https://links.lww.com/GME/A28）。

次要结局分析：妊娠史与生殖寿命的关联
以生殖寿命（RL = ANM ? AAM）为结局的探索性次要分析显示，估计值方向一致但不显著。妊娠次3至4对比0与生殖寿命延长0.52年相关（95% CI：?0.14至1.18；P = 0.12）。为避免数学耦合，未校正AAM，这些探索性分析亦未作FDR校正（补充表S6，补充数字内容1，https://links.lww.com/GME/A26）。

效应修饰与敏感性分析
预设的产次或妊娠次与吸烟状况、种族/族裔或PIR的交互作用在校正FDR后均不显著（所有q ≥0.67；补充表S7，补充数字内容1，https://links.lww.com/GME/A26）。敏感性分析显示关联方向大体一致，妊娠次3至4对比0的正向估计值在多数规格中持续存在。当纳入在同一报告绝经年龄接受手术的女性时该估计值衰减，而额外校正豪饮未实质改变结果（补充图S3，补充数字内容4，https://links.lww.com/GME/A29；补充表S3，补充数字内容1，https://links.lww.com/GME/A26）。

讨论
本分析在全国代表性美国样本中阐明了生育史与绝经时间之间关联的规模和模式。这些发现并不提示存在强累积关系。相反，它们提示一种小而有限的模式：最清晰的信号出现在妊娠次中等水平，各产次类别间无单调梯度，连续计数模型结果近乎为零。样条非线性在校正协变量后衰减进一步表明，表观的剂量—反应模式可能对人口学和社会经济混杂敏感。因此，这些发现将生育计数与ANM的关联置于一个适度且对校正敏感的范围，而非支持稳健的累积模式。

尽管产次—ANM和妊娠次—ANM关联的方向与既往大型研究一致，但校正后估计值较小，且在预设FDR校正后未保持显著。未产与早期绝经风险较高相关，较高产次与向绝经推迟方向的剂量相关趋势有关，23?2? 一项系统综述报告至少一次活产后自然绝经推迟。2? 在我们的全国代表性样本中，估计值小于这些队列中的若干项，连续产次项近乎为零（每次分娩0.03年；P = 0.53）。两点观察有助于调和这一差异。第一，一项大型挪威研究发现ANM在约三次分娩后变化不大；2? 因此，主要由无子女与有子女之间的对比驱动的关联，在将未产妇作为独立参照、并考察产次分布中位段时（如我们的数据），会预期减弱。第二，粗略关联的一部分似乎是社会经济性的：在我们的样本中产次与教育、收入和种族/族裔高度共变，且既往工作显示一旦考虑这些因素，产次—ANM关系便会衰减。2? 这些残余的方向一致但不显著的估计值提示，任何真实存在的关联可能较小，并对混杂和多重比较校正敏感，而非大或明确分级的。

从机制上讲，排卵节省假说认为每次妊娠中断排卵并减慢有限的原始卵泡池的耗竭，从而推迟绝经。21 根据该假说，较高产次预期与绝经推迟呈单调关联。2? 我们的数据与该预测不符：连续项为零，最大类别估计值落在分布中部而非顶部，探索性样条在校正混杂后未显示偏离线性。综合来看，这些发现不支持一个每增加一次分娩即与ANM逐步推迟相关的简单累加性卵泡节省模型。相反，它们提示任何与产次相关的ANM推迟是轻微且有限的，并可能部分反映多产女性的社会、生殖和生物学特征。一种解释是反向因果：卵巢储备较低或不孕的女性可能分娩更少，且可能经历更早的绝经。2? 生物学上，妊娠可能通过抑制下丘脑—垂体—卵巢轴而暂时节省卵泡，但这一潜在益处可能不会无限累积。反复妊娠可能涉及内分泌和卵巢重塑，可能影响原始卵泡静止3?和卵泡耗竭，3? 而与高妊娠负担相关的代谢、营养、氧化以及照护相关应激可能进一步抵消任何卵泡节省效应。这些对立机制可能有助于解释为何较高产次未与ANM的稳步累积推迟相关。

在中等暴露水平上，妊娠次的效应估计值略大于产次，这与妊娠次更充分捕获每次受孕在早期妊娠中相关内分泌暴露一致。无论受孕是否导致活产，都伴随激素变化，包括人绒毛膜促性腺激素驱动的孕酮分泌。3? 因此，妊娠次捕获了这种重复暴露，而产次未充分反映未导致活产的受孕的内分泌效应。这一差异很小，且不应过度解读，特别是因为两项暴露高度共线，并被单独而非联合建模。

最高类别中估计值的平坦化现象，更合理的解释是残余的社会经济17,38和营养39,40混杂，而非某种独立的生物学机制。由于所有效应量均不足一年，且无一在多重比较校正后依然显著，我们将生殖次数相关关联解释为假设生成性的。尽管如此，即使绝经时间上不足一年的差异若得到证实，在群体水平上仍可能具有相关性，因为早期绝经与心血管不良事件、骨骼疾病及全因不良结局之间的关联已有确切证据。非活产妊娠是通过孕次减去产次间接推算的，不应等同于临床定义中的妊娠丢失。这一推算指标与自然绝经年龄（ANM）之间未显示出稳定的描述性模式，且其稀疏、右偏的分布限制了解读。由于该指标混合了流产、死产、输卵管妊娠及人工流产，因此无法支持将妊娠丢失作为独立暴露因素进行推断。尽管近期一项分析报告反复流产和死产与早发性或早期绝经风险升高相关27，但该分析未校正总孕次，且反复流产本身可能就是卵巢储备下降的标志41,42，其中卵母细胞质量降低会损害早期妊娠的维持43。本研究具有若干优势。它采用了大规模、全国代表性的美国样本，并并行考虑产次与孕次，使得活产分娩与总妊娠暴露得以区分。分析还通过依次协变量校正、多重插补、预设FDR控制、精确而非顶端编码的ANM值，以及与调查设计一致的样条对比方差估计等方法，应对了多种可能导致过度解读的因素。这一框架尤其适用于生殖史研究，在该领域中，微小的名义关联可能反映的是混杂因素、暴露尾部的稀疏性，或分析选择，而非稳定的生物学梯度。研究存在若干局限需要注意。横断面设计以及生殖史和绝经年龄的回顾性自我报告可能引入回忆偏倚，并排除了因果推断的可能性。孕次和产次基于问卷计数，非活产妊娠通过孕次减去产次间接推断，且无法按妊娠结局类型进行分类。生存偏倚亦有可能，因为参与者已存活至访谈时点。此外，仅限报告了确切ANM的妇女会排除仍为绝经前或缺乏有效绝经年龄的个体，这可能引入与访谈时绝经状态相关的选择偏倚。再者，尽管ANM本质上是一个时间到事件特征，但其作为单一的回顾性值被测量，无法进行时变或竞争风险分析。最后，由于生殖次数相关关联未通过多重比较校正，这些发现应被视为假设生成性的，并需在前瞻性队列研究中进行生物标志物测量以加以验证。结论：在本全国代表性的美国样本中，孕次在中等暴露水平上与较晚的ANM存在小幅探索性关联，但该发现在预设FDR校正后未保持显著。产次未显示出明确的单调梯度，校正后样条分析不支持稳健的非线性剂量-反应模式。推算的非活产妊娠指标不适合用于独立推断妊娠丢失的影响。总体而言，这些发现不支持简单的累积排卵节省模型，而主张对生殖次数与绝经时间关联的解释应更加审慎。