邻苯二甲酸酯（PAEs）暴露与饮食、肥胖、糖尿病及肠道微生物群的交互作用：机制与证据综述

《Frontiers in Toxicology》：Phthalates: the interplay between diet, obesity, diabetes, and gut microbiota

　　

每年全球生产数百万吨塑料。目前，几乎无法避免塑料及其效应暴露。塑料生产中使用多种化学化合物，其中一些被归类为增塑剂（plasticizers）的是邻苯二甲酸酯（phthalates，PAEs），存在于食品包装、玩具和许多化妆品中。它们赋予塑料耐久性、柔韧性和耐热性。人类主要经口摄入，即加工食品及其储存，以及吸入污染空气暴露于这些物质。因此，可在人体中检测到邻苯二甲酸酯及其代谢物（metabolites）。由于其普遍存在，它们对全球人类健康构成威胁。它们促进超重（overweight）和肥胖（obesity）、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、糖尿病（diabetes mellitus，DM）以及神经系统（nervous system）和内分泌系统（endocrine system）紊乱。本文旨在综述关于邻苯二甲酸酯对饮食、肥胖发展和糖尿病影响的现有研究。

引言（Introduction）
随着文明发展，人群持续暴露于有害物质，环境在肥胖、糖尿病等疾病中起重要作用。塑料产量增加导致微塑料（MPs，≤5 mm）在土壤、水、空气和食物中出现。邻苯二甲酸酯作为增塑剂用于提高聚合物，尤其聚氯乙烯（PVC）的柔韧性、柔软性和耐久性，属于内分泌干扰化学物（EDCs）。MPs与代谢综合征（MetS）和结肠癌发生相关。代谢紊乱包括肥胖、高血压和血脂异常，增加心血管疾病和2型糖尿病风险。EDCs还影响肠道微生物群组成、基础代谢率及食欲和饱食调节；慢性炎症、氧化应激和内分泌功能障碍参与其中，涉及NF-κB和MAPK信号通路。邻苯二甲酸酯为邻苯二甲酸酯类和盐，用于清漆、黏合剂、化妆品、个人护理品、香水和食品饮料包装。低分子量用于气味保持，高分子量用于PVC。常见包括DEHP、BBP、DiNP、DiDP、DiBP和DnBP。它们不能与材料形成共价键，可迁移至水、食物和空气；半衰期短但重复暴露维持体内浓度。法规限制儿童玩具和护理用品中DEHP、BBP、DnBP最大0.1% w/w，DEHP列入SVHC名单，EU除特定工业用途外禁用，食品迁移限量1.5 mg/kg。暴露途径包括呼吸、经口、皮肤和静脉，主要通过饮食和饮水，儿童最易感，产前也可暴露。DEHP暴露与代谢紊乱和MetS相关。口服后肠道酯酶和脂肪酶水解形成MEP、MnBP、MiBP等单酯，DMP形成MMP，DEP转化为MEP；I相氧化代谢后与葡萄糖醛酸或硫酸结合，6–24 h经尿排泄。尿代谢物为近期暴露生物标志物，血清浓度通常较低。化妆品中邻苯二甲酸酯作为香味稳定剂，MEP在女性、孕妇及使用古龙水或须后水男性中较高。

材料与方法（Materials and methods）
研究检索PubMed和Google Scholar，纳入meta分析、队列研究、流行病学、整合生物信息学、研究论文、体外研究和病例对照研究，关注饮食、肥胖和糖尿病中的邻苯二甲酸酯；法规来自欧盟法律网站。文献范围2003至2026年，近年科学文献占较大比例。排除未提供足够数据支持结论或未增加相关信息的文章。

邻苯二甲酸酯与饮食（Phthalates and diet）
健康生活方式依赖均衡饮食，可降低多种疾病风险并支持治疗。过量食物导致营养储存问题，进而肥胖和糖尿病。宏量和微量营养素调节细胞、组织、器官和系统过程，维生素和矿物质支持免疫。食品中有毒化合物可干扰关键生化转化，食品质量影响身体和精神健康。尽管有禁令，邻苯二甲酸酯仍存在于食品，塑料包装迁移是重要暴露源。EU No 10/2011规定塑料食品接触材料和授权物质清单。水占成人约60%体重、新生儿>80%，WHO基于食物膳食指南建议多数国家每日饮水1.5–2.0 L。瓶装水储存可影响邻苯二甲酸酯水平，来源包括生产工艺、水处理化学品和回收PET。回收塑料释放的邻苯二甲酸酯可超过迁移限值；日本颗粒中DEHP最常见，DiDP未检出，而EU和美国DiBP、DnBP分别在45%和64%样本检出。中国自来水、桶装水和瓶装水中DEHP最高，BBP和DiBP稍低，总浓度分别为2.409±0.391、1.495±0.213和1.963±0.160 μg/L；温度与储存时间使浓度升高。微波土豆塑料包装中检出BBP和DiBP，肉烤箱袋中检出DiDP。冷榨油含omega-3和omega-6脂肪酸，但邻苯二甲酸酯可破坏稳态；土耳其30种冷榨油中18种检出DEHP（0.56–92.12 mg/kg），6种检出DiBP（0.10–51.63 mg/kg），可能来自机械、工具和容器聚合物迁移。孕妇、婴儿和儿童尤其易感；孕期营养和饮食质量评分（HEI、DQI）与妊娠糖尿病、妊娠高血压、先兆子痫、早产及儿童生长和肥胖风险相关。系统综述显示邻苯二甲酸酯干扰脂质合成、运输和代谢，调节脂质相关基因表达；PAEs可穿过胎盘，与脂质代谢和血脂异常相关。环境中的PAEs经干沉降和雨水淋溶进入水、土壤；EPA将BBP、DnBP、DEHP、DEP、DMP和DOP列为优先污染物。长江三角洲水中DnBP为主，土壤和沉积物中DEHP为主，可能影响蔬菜、水果和肉类。野猪毛发中MEHP和MMP较高；猫毛发中多种代谢物可检出，室内猫暴露高于室外猫。体外研究用狗睾丸实质细胞和牛初级睾丸及附睾细胞评估毒性，提示宠物和牛也暴露。

邻苯二甲酸酯与肥胖（Phthalates and obesity）
肥胖是严重医学状态，增加糖尿病、心血管病、癌症、高血压、卒中和哮喘风险，严重时可致早死，是全球最常见慢性病。BMI>30 kg/m²诊断，分三阶段：BMI<35、<40和>40 kg/m²。产前邻苯二甲酸酯暴露可能增加BMI和身高，作为obesogens影响脂质和碳水化合物代谢并诱导氧化应激。肥胖有强遗传基础，家庭和双生子研究显示BMI遗传率40%–70%，>95%肥胖者为多基因肥胖。危险因素包括久坐、运动少、高度加工食品、过量能量摄入和遗传易感；能量摄入与支出失衡导致促炎状态。Exposome理论提示外部暴露，EDCs为外部因素。EDCs不能共价结合塑料，易释放并作为激素受体激动剂或拮抗剂干扰激素合成、分泌和代谢；其结构与内源激素相似，可结合雌激素、孕激素、雄激素和芳烃受体（AhR），影响脂肪和碳水化合物代谢。促增重EDCs称obesogens，可促脂肪生成和脂质积累，增加食欲，调节代谢稳态并干扰脂肪组织分化。食物摄入由稳态和享乐通路调节，污染物食品是主要暴露途径。脂肪组织由脂肪细胞组成，有白色、棕色和米色库；脂肪细胞和脂肪因子过度产生可刺激饥饿和肥胖。表观遗传变化可能连接早期和儿童期邻苯二甲酸酯暴露与肥胖易感，涉及DNA甲基化、DNA甲基转移酶及辅因子和位点特异表观遗传模式。BBP可诱导3T3-L1细胞和C3H10T1/2干细胞分化，增加miR-34a-5p；MEHP在10 μM激活前脂肪细胞，增加葡萄糖转运蛋白表达，抑制JAK2/STAT5信号，诱导脂质积累并导致胰岛素抵抗和脂肪因子增加。机制包括激活PPARγ、增加食欲、破坏脂质代谢和诱导脂肪生成。PPARγ是核受体转录因子，与RXR形成异二聚体，结合PPRE调控靶基因，在脂肪组织高表达。PPARγ突变与脂肪营养不良等代谢病相关。代谢综合征与饮食、生活方式、遗传和衰老有关，EDCs也被纳入。MDCs假说认为环境物质可导致代谢过程失调，主要影响肝和脂肪组织。肝是葡萄糖和脂肪酸代谢关键器官，肝细胞响应脂肪、肠道、甲状腺和肝信号，并参与糖原合成、糖酵解和de novo脂质生成。DEHP及其主要代谢物MEHP可干扰肝脂稳态，促脂质积累并诱导氧化应激，涉及PPARα和SREBP-1c信号。妊娠期体重增加、GDM、妊娠高血压和产后体重滞留是心血管代谢风险；尿代谢物浓度与体重增加和早期妊娠增重正相关。动物研究中，TBPH暴露影响雌性斑马鱼脂肪细胞直径、体重增加和皮下脂肪积累，高脂饮食加剧，可能与瘦素、脂联素、脑-肠轴、肠道微生物组成和肠道PPARγ表达有关。

邻苯二甲酸酯与糖尿病（Phthalates and diabetes）
根据波兰糖尿病协会，糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢病，由胰岛素分泌和/或作用缺陷引起；慢性高血糖损害眼、肾、神经、心脏和血管。分类包括1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）、β细胞功能遗传缺陷、胰岛素作用遗传缺陷、外分泌胰腺疾病、内分泌病、药物和化学诱导糖尿病、感染、罕见免疫介导糖尿病、遗传综合征相关糖尿病和妊娠糖尿病（GDM）。危险因素包括不良饮食、超重、肥胖、压力、低体力活动和邻苯二甲酸酯等有害化合物。当前分类不区分LADA，后者视为T1DM临床形式；单基因糖尿病包括MODY、线粒体糖尿病和永久性新生儿糖尿病。肥胖是T2DM易感因素，由β细胞分泌胰岛素能力进行性丧失伴胰岛素抵抗引起。T1DM为自身免疫病，儿童和青少年中增加；2024年登记超900万人，近200万<20岁。其风险因素包括遗传、环境、孕期并发症、饮食、感染和维生素D缺乏。EDCs可损害β细胞功能并启动自身免疫，但T1DM证据不足；AhR作为转录因子可能参与，早期EDCs作为AhR激动剂或拮抗剂可破坏细胞、分子和内分泌通路，改变基因转录，并影响T淋巴细胞。GDM由胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受导致，主要由β细胞功能受损引起；WHO 2025数据显示约17%女性发生GDM。传统因素包括母亲年龄、肥胖和家族史，但无这些因素者也可能因环境污染物暴露而风险增加。中国研究显示DEHP、DnBP、DMP、DEP及某些OPFRs与GDM风险较高，WQS和BKMR分析支持PAEs与OPFRs混合物正相关。T2DM与胰岛素抵抗和高血糖有关。基于NHANES的数据显示，MEHHP、MECPP、MEOHP和ΣDEHP较高，ΣDEHP与T2DM风险显著但非线性相关；T2DM者年龄、BMI、收缩压、腰围、总胆固醇、空腹血糖、空腹胰岛素等较高。机制涉及胰岛素抵抗、PPAR信号改变和脂肪酸降解。孕期研究显示第二孕期MiBP与糖耐量受损增加相关，MHBP与GDM风险非单调正相关；GDM孕妇MEHP和MECPP较高，MEOHP、MECPP、MiBP与血糖相关，MEP、MiBP、MMP、MECPP与空腹胰岛素相关，MiBP、MMP、MECPP与胰岛素抵抗指数相关；年龄>35岁、孕前BMI和孕龄>28周增加风险。也有研究未发现邻苯二甲酸酯与GDM、糖耐量受损或血糖显著相关，仅MEP与孕期过度增重弱相关。儿童T1DM病例对照中，MEOHP、MEHHP、MBzP和MnBP在病例中较高，但仅高MEOHP具有统计学意义。总体提示邻苯二甲酸酯可能在糖尿病发展中起作用，仍需更大规模和纵向研究。

微生物群在邻苯二甲酸酯暴露中的作用及其与肥胖、饮食和糖尿病的联系（The role of microbiota in phthalate exposure and links to obesity, diet, and diabetes）
肠道微生物群影响营养吸收和代谢以及消化、神经和免疫系统功能，并可结合污染物加速排泄、限制吸收、缓解肠屏障破坏。邻苯二甲酸酯可经口进入机体，微生物群参与其毒性过程。环境污染物破坏肠道微生态稳态，邻苯二甲酸酯对肠道微生物群有选择性抑制，Lactobacillus等有益抗炎菌群可被替代。微塑料和DEHP的肠肝毒性协同研究显示炎症反应、氧化应激和肠道微生物群破坏增加，粪菌移植可复制类似毒性，但尚无特异性微生物特征被验证为邻苯二甲酸酯毒性生物标志物。健康人肠道以Bacteroidetes和Firmicutes为主，Firmicutes/Bacteroidetes比升高常与肥胖相关，但研究结果存在争议。邻苯二甲酸酯暴露研究中多数见Firmicutes增加和Bacteroidetes减少，也有不变或降低。DEHP可改变肠道微生物组并致脂质代谢失调，Prevotellaceae增加与小鼠脂肪组织甘油三酯升高正相关。丁酸是结肠上皮能量来源并调节免疫，DEHP暴露与体外肠道微生物模型丁酸降低相关；SD大鼠中丁酸降低与DEHP暴露相关，并伴最显著体重增加。跨队列宏基因组分析提示肠道微生物群与T2DM、糖尿病前期相关；多组学研究表明微生物群改变可能通过循环代谢物影响代谢，支持饮食-微生物-代谢物轴参与血糖调节。肠道微生物群在邻苯二甲酸酯暴露与代谢功能障碍中既是下游生物靶标，也可能是潜在介质。实验显示DEP、DBP、DEHP和MEHP可改变微生物组成和功能，机制包括肠屏障受损、脂多糖易位、炎症通路激活、微生物代谢物改变及肝和脂肪信号破坏。DBP诱导菌群失调伴肠屏障受损、循环LPS增加、肝TLR4/NF-κB激活和脂质代谢紊乱；DEHP相关微生物改变与甲状腺激素信号受损、脂肪脂质积累和致肥表型相关。但微生物群目前应视为潜在介质而非确定因果中间，作为效应修饰因子可能合理，作为暴露生物标志物尚未充分验证。益生菌、益生元和合生元可能通过改善肠屏障、增强黏膜细胞代谢、抗氧化和抗炎作用补偿邻苯二甲酸酯影响。开菲尔和酸奶是益生菌来源，含酵母及Lactococcus、Leuconostoc和Acetobacter，属功能性食品。孕期摄入益生菌可能增加肠道微生物组并降低婴儿体重；GDM孕妇补充益生菌或合生元可降低血糖、胰岛素和HOMA-IR。人类研究提示邻苯二甲酸酯暴露与婴儿和儿童微生物多样性降低相关，但多为横断面，不能确定因果；动物研究提示慢性低剂量DEHP与高脂饮食诱导肥胖、微生物群重塑、PPARγ信号改变、甲状腺功能干扰和脂肪脂质积累相关。

总结（Summary）
文明进步增加人群对微塑料和邻苯二甲酸酯等有害物质的暴露，影响代谢健康，接触几乎不可避免。现行法规限制最毒邻苯二甲酸酯，但其广泛存在仍是公共卫生挑战，需要研究和预防。均衡饮食对维持健康和防治代谢病重要，但食品和水中的化学污染物削弱其效果，使饮食成为重要暴露源。完全消除接触目前不可能；需进一步研究、食品和包装质量控制及消费者意识提高。塑料回收在环境上有利，但若不符合安全标准可增加终产品中邻苯二甲酸酯风险。水生和土壤环境中的邻苯二甲酸酯可进入食物链，危害人类及养殖和野生动物。孕妇、婴儿和儿童尤其易感，因这些化合物可穿过胎盘并影响胎儿发育和脂质代谢。肥胖不应仅视为能量摄入过多，也应视为长期环境暴露于代谢干扰物的结果。邻苯二甲酸酯可通过损害β细胞功能、诱导胰岛素抵抗、氧化应激和改变PPAR信号破坏葡萄糖稳态。肠道菌群失调可能是连接邻苯二甲酸酯暴露与代谢紊乱的重要机制，包括改变微生物组成、减少丁酸、促进炎症和氧化应激及脂质代谢障碍。需进一步研究益生菌、益生元和合生元预防或减少相关代谢功能障碍的有效性。肠道微生物群应视为下游生物靶标和潜在介质；其效应修饰作用合理但证据不足，作为生物标志物仍属探索性。当前证据提示邻苯二甲酸酯可能促进糖尿病，尤其GDM和T2DM，需更大规模纵向研究和预防策略。总体，实验提示菌群失调可致肠屏障功能障碍、微生物代谢物改变、炎症信号及肠-肝和肠-脂肪通讯破坏，但因果中介尚未在多数研究中正式证明，尤其在人类中。