常规经皮电神经刺激（TENS）在疼痛性颈部肌张力障碍（CD）中未见短期安全性信号：一项前瞻性先导性研究

《Frontiers in Neurology》：Conventional transcutaneous electrical nerve stimulation shows no short-term safety signal in painful cervical dystonia: a pilot prospective study

　　

背景与目的：颈部肌张力障碍（cervical dystonia, CD）常与对肉毒神经毒素（botulinum neurotoxin, BoNT）治疗难治的慢性颈痛相关。经皮电神经刺激（transcutaneous electrical nerve stimulation, TENS）是一种具有已确立镇痛特性的非侵入性神经调控技术，但尚未在CD中正式评估。本先导性研究评估常规TENS在疼痛性CD中的安全性和耐受性，并对疼痛结局进行探索性评价。
方法：这项前瞻性、观察性、单臂研究（NCT04949594）纳入接受或未接受BoNT治疗的疼痛性CD患者。主要结局为TENS引入前（T1）和引入后（T2）BoNT疗效峰值时间点之间多伦多西部痉挛性斜颈评定量表（Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale, TWSTRS）总分的平均变化，并针对探索性?8分安全性阈值进行评估。次要结局包括TWSTRS子评分和疼痛数字评定量表（Pain Numeric Rating Scale, PNRS）。
结果：15例患者完成研究。T1–T2 TWSTRS总分平均变化为+3.42（95% CI ?0.86至7.69），保持在探索性?8分安全性阈值以上，无组水平临床意义恶化的信号。在个体水平，仅3例患者（20%）显示恶化，其中2例（13.3%）超过?8分阈值（?11.5和?9.5分）。经多重比较校正后，TWSTRS子评分和PNRS未显示统计学显著变化。不良事件轻微且短暂，80%患者在随访时报告满意并继续使用TENS。
结论：常规TENS在疼痛性CD中未显示短期安全性信号且耐受性良好，支持其在这一小型、非对照先导队列中作为辅助神经调控方法的可行性，尚待随机假刺激对照试验确认。

研究人员围绕疼痛性颈部肌张力障碍（cervical dystonia, CD；成人最常见的局灶性肌张力障碍）中常规经皮电神经刺激（transcutaneous electrical nerve stimulation, TENS；非侵入性神经调控技术）的安全性和耐受性开展前瞻性先导研究。CD以颈部肌肉持续或间歇不自主收缩为特征，导致异常头位和运动。疼痛是CD突出且致残的非运动特征，慢性颈痛影响约80–90%患者，并降低生活质量、增加心理负担和医疗利用。肉毒神经毒素（botulinum neurotoxin, BoNT）注射为一线治疗，可有效减少异常肌肉活动并常改善疼痛，但相当比例患者仍存在临床显著疼痛，成为CD主要未满足治疗需求。CD疼痛多因素，不能仅由外周肌肉过度活动解释；证据支持其涉及异常感觉运动整合、抑制控制受损及皮质和皮质下网络适应不良可塑性，并与感觉处理改变相关，这为感觉神经调控干预提供依据。TENS已广泛用于急慢性疼痛，荟萃分析显示其可产生临床有意义镇痛且安全性良好，但尚未在CD中正式评估。因此研究人员开展本先导研究，主要评估常规TENS在疼痛性CD中的安全性和耐受性，并探索疼痛相关结局和患者报告获益。研究结论为常规TENS在疼痛性CD中未见短期安全性信号且耐受性良好，支持其作为辅助神经调控方法的可行性，尚待随机假刺激对照试验确认。其意义在于提供真实世界前瞻性安全数据，支持持续外周感觉刺激可安全应用于具有适应不良感觉运动可塑性的疾病，并提示疼痛改善的探索性信号。

主要关键技术方法：该研究为TENDYS，前瞻性、观察性、单臂、单中心先导研究，2019年9月至2020年7月在法国Nancy Regional University Hospital开展（NCT04949594）。纳入特发性疼痛性CD患者，接受或未接受BoNT A治疗，疼痛归因CD且PNRS≥3并具临床显著致残。TENS采用Cefar TENS（Chattanooga^?）或TENS ECO2（Schwa-Medico^?），置于后颈疼痛区附近，采用不对称双相矩形波，80–100 Hz，脉宽180 μs，强度低于疼痛和运动阈值约1.5 mA，每日按耐受使用。主要结局为T1–T2 TWSTRS总分平均变化，采用探索性?8分安全阈值；次要结局包括TWSTRS子评分和PNRS。组内变化用Wilcoxon符号秩检验，多重比较用Holm-Bonferroni校正。

研究结果：
CD人群特征：共20例疼痛性CD患者纳入TENS队列，平均年龄55.8±12.9岁，发病年龄44.3±12.1岁，女性占65%。Dystonia分布为局灶性60%、节段性20%、多灶性15%、全身性5%。所有患者均有临床显著颈痛，平均PNRS为5.9±1.7（范围3–10），基线疼痛轻度5%、中度60%、重度35%。17例（85%）接受BoNT注射，3例未接受；Onabotulinumtoxin A（BOTOX^?）最常用，其次为Incobotulinumtoxin A（XEOMIN^?）和Abobotulinumtoxin A（DYSPORT^?）。平均注射剂量171.3±59.5 U，平均注射间隔2.9±0.4个月，平均治疗持续时间5.2±7.1年。30%使用抗肌张力障碍药物，40%接受物理治疗。20例中3例研究前曾用TENS，仅作描述性分析；17例处方TENS，2例退出，最终15例分析主要和次要结局。

主要结局：研究通过比较T1与T2的TWSTRS总分评估安全性。平均T1–T2差值为+3.42（SD 7.72；95% CI ?0.86至7.69；中位+3.00，IQR 6.88）。置信区间下限未跨过预设探索性?8分安全阈值，支持组水平短期安全性。个体水平仅3例（20%）出现负向变化，即恶化；其中2例（13.3%）低于?8分阈值（分别为?11.5和?9.5分），第3例恶化?2.5分。其余12例（80%）稳定或改善。

次要结局：TWSTRS严重度子评分显示名义改善（+2.07±3.58；Wilcoxon原始p=0.046），但经Holm-Bonferroni校正四个比较后未保持统计学显著（校正p=0.182）。残疾子评分（+0.20±4.48）、疼痛子评分（+1.15±3.67）和PNRS（+0.1±2.7）经校正后均无统计学显著变化。

敏感性分析：剂量稳定亚组：为评估BoNT剂量变化是否影响主要结局，研究人员在T1与T2之间BoNT剂量不变患者加非BoNT患者中进行重复分析（n=9：6例剂量稳定BoNT治疗者+3例非BoNT者）。平均TWSTRS总分变化为+4.44（SD 7.98；95% CI ?1.69至10.58；中位+3.00，IQR 7.00；Wilcoxon p=0.109），平均PNRS变化为+1.03（95% CI ?0.26至2.32；中位+2.00；p=0.125）。TWSTRS总分置信区间下限仍远高于?8分探索性安全阈值，且无变化达统计学显著，与全队列主要分析一致。研究人员指出，该亚组样本小（n=9）且为事后分析，不能排除BoNT相关残余混杂。

TENS使用模式与耐受性：完成研究者平均每日TENS使用时间为72.3±42.3分钟（范围30–150分钟）。疼痛缓解起效平均为电极应用后5.3±9.1分钟。80%（12/15）报告移除TENS后残余镇痛至少持续1小时，平均自我报告疼痛缓解为29.5±20.6%（范围0–60%），个体差异明显。随访结束时80%（12/15）报告总体满意并愿意继续使用TENS。不良事件见于40%（6/15），均轻微且短暂：3例电极脱落伴局部不适，经导电粘胶或重新放置解决；2例电极脱落时偶发电击；1例每次治疗后2–3天出现肩臂疲劳，最终停药，尽管报告有镇痛效果。无过敏反应记录。3例随访中停用TENS：1例颈痛主要归因骨关节炎且TENS对该非肌张力障碍成分获益有限；1例因肩臂疲劳；1例报告仅物理治疗即自发疼痛改善，未感知TENS额外获益。这3例停用TENS但仍在研究中并纳入n=15分析，与主要分析前退出研究的2例不同。部分患者报告肌肉放松和睡眠改善等主观获益，但无可测疼痛评分降低。

讨论部分总结：本前瞻性观察研究未发现组水平常规TENS后CD严重度临床意义恶化，TWSTRS总分相对预设探索性安全阈值支持短期安全。研究并非正式证明镇痛或运动疗效，但探索性证据提示疼痛改善，尤其TWSTRS疼痛子评分，同时耐受性和患者接受度较好。研究人员强调，证明TENS不加重Dystonia是考虑神经调控干预的前提，因CD存在异常感觉运动整合和适应不良可塑性；组水平结果令人安心，但2例个体低于探索性阈值。既往皮肤电刺激安全证据有限，本研究提供真实世界前瞻性安全数据。镇痛方面，PNRS无统计显著降低，而TWSTRS疼痛子评分轻度改善，可能反映量表构念差异；开放标签、非假对照不能排除安慰剂贡献，不应解释为TENS特异性镇痛证据。病理生理上，高频TENS可能通过大直径传入纤维激活实现节段性伤害性传递抑制，符合门控机制，并可能调节感觉运动兴奋性；在CD中重复感觉刺激可正常化体感时间辨别并增强抑制回路，TENS可能类似持续感觉输入或持续感觉诡计。多数患者接受BoNT，TENS易整合入常规管理，但BoNT潜在混杂不能完全排除；剂量稳定亚组结果与全队列一致，提示剂量调整本身不解释无安全信号，但观察性非析因设计不能完全分离TENS特异效应与BoNT波动效应。局限性包括样本小、开放标签无假对照、疼痛机制异质、物理治疗等合并治疗未恒定、依从性自报可能高估、?8分阈值来自最小临床重要改善的外推且未验证，所有描述性和名义显著趋势应视为初步和假设生成。

研究结论翻译：总体而言，这些发现支持常规TENS在疼痛性颈部肌张力障碍中的可行性，并为其短期安全性提供保证。目前有必要开展更大规模的随机假刺激对照研究，以确认这些初步观察结果、确定其镇痛疗效，并进一步探索其作为研究颈部肌张力障碍感觉运动处理工具的可能作用。