肝细胞癌介入治疗患者心率变异性、睡眠障碍与疲乏之间的关联研究

《Frontiers in Physiology》：Relationships among heart rate variability, sleep disturbances, and fatigue in patients undergoing interventional therapy for hepatocellular carcinoma

　　

背景： 疲乏和睡眠障碍是肝细胞癌（HCC）患者常见的问题。然而，这些症状与由心率变异性（HRV）反映的自主神经系统之间的潜在关联尚不明确。本研究旨在评估不同程度疲乏和睡眠障碍的HCC患者在HRV参数上的差异，以及HRV参数与疲乏和睡眠障碍之间的关系。 方法： 这项横断面研究共纳入66例因介入治疗住院的HCC患者。患者在住院期间完成问卷调查，包括匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）和疲乏量表-14（FS-14），并接受5分钟静息心电图（ECG）以进行HRV分析。研究人员采用组间比较和经年龄校正的logistic回归模型来检验HRV参数与症状严重程度之间的关联，并通过Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）校正进行多重比较。 结果： 与低PSQI组相比，高PSQI组的加速能力（AC）显著升高，低频功率（LF）显著降低（AC：p = 0.036；LF：p = 0.041）；与低FS-14组相比，高FS-14组的平均心率（MeanHR）和AC显著升高，而大多数其他HRV指标显著降低（MeanHR：p = 0.029；AC：p = 0.009）。校正后的logistic回归模型结果显示，AC升高与睡眠质量差呈边缘性关联趋势（p = 0.071），而MeanHR仍与严重疲乏显著相关（OR = 1.098，p = 0.004）。经FDR校正后，疲乏组间八个HRV参数的差异仍具有统计学意义（所有q < 0.05），而睡眠质量组间的差异在校正后不再显著。 结论： 研究结果表明，HRV参数的改变，尤其是平均心率（MeanHR）和加速能力（AC），与HCC患者疲乏和睡眠障碍的严重程度相关。鉴于本研究的探索性横断面设计，这些指标应被视为自主神经功能障碍和症状负担的候选非侵入性生理相关指标。其临床相关性需要在更大规模的前瞻性研究中加以确认。

论文解读

一、研究背景与问题

肝细胞癌（HCC）是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤。尽管经动脉化疗栓塞（TACE）和射频消融（RFA）等微创介入治疗显著改善了患者的生存预后，但治疗相关的不良症状仍然普遍存在。疲乏是癌症及癌症治疗中最常见、最令人痛苦且常被忽视的副作用之一，甚至可能在治疗结束后持续数年。同时，癌症患者也普遍经历睡眠障碍，研究显示约60.7%的癌症患者存在失眠症状，常表现为入睡困难和睡眠不足。这些症状通过降低治疗依从性、加剧免疫抑制等机制，已成为影响患者预后和生活质量（QoL）的关键临床问题。

目前，临床评估疲乏和睡眠障碍主要依赖患者自我报告量表，如匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）和疲乏量表-14（FS-14）。然而，这些回顾性自我报告工具本质上受回忆偏倚和主观解读的限制，难以在常规临床实践中进行客观的症状监测。因此，探索能够补充主观评估的客观生理相关指标显得尤为必要。

自主神经系统（ANS）是神经-内分泌-免疫网络的核心调节组成部分，对维持机体稳态至关重要。越来越多的证据表明，HCC通常源于慢性炎症背景，其介入治疗可诱导肿瘤坏死和急性细胞因子释放，显著扰乱机体稳态。这种升高的全身性炎症负担可能激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经系统，最终表现为自主神经功能障碍。心率变异性（HRV）作为一种无创生物标志物，可评估ANS功能，反映交感神经与副交感神经系统之间的平衡及心血管调节能力。既往肿瘤学研究已确立自主神经功能障碍与症状负担之间的密切联系，但现有研究主要集中于乳腺癌，对接受介入治疗的HCC患者的睡眠障碍和疲乏水平及其与自主神经功能障碍的关系探讨甚少。因此，本研究旨在探索不同程度疲乏和睡眠障碍的HCC患者在HRV特征上的差异，并阐明疲乏、睡眠障碍与HRV参数之间的关系，为这一研究不足的人群中症状负担的自主神经相关性生成假设，并为未来前瞻性研究的设计提供依据。

二、研究设计与方法

这是一项于2024年6月至2024年8月期间开展的横断面研究，连续纳入蚌埠医科大学第一附属医院介入放射科收治的66例HCC患者。研究为探索性、假设生成性质，未进行正式的样本量计算。纳入标准包括：经病理组织学检查确诊为肝细胞癌；经病史、住院病历和入院时标准12导联心电图证实无心血管疾病史；无听力或沟通障碍。排除有其他精神疾病史或当前重度吸烟、饮酒的患者。

研究期间，患者在住院期间完成睡眠质量和疲乏问卷。为减轻认知活动或运动的潜在生理影响，患者需仰卧位休息至少10分钟，随后使用单导联微型心电图记录仪（Healink-R211B）记录5分钟静息心电图。采用Pan-Tompkins算法提取R-R间期（RRI）时间序列，并使用Kubios HRV Premium软件进行伪迹和异位搏动的自动校正及HRV分析，共获得9个HRV参数。睡眠质量采用PSQI评估，总分大于7分定义为睡眠质量差；疲乏采用FS-14评估，总分≥6分定义为严重疲乏。统计分析使用SPSS 26.0软件，组间比较根据数据分布采用t检验或Mann-Whitney U检验，分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验。为检验HRV参数与症状严重程度的独立关联并防止过拟合，严格遵循“每变量事件数”（EPV）规则构建多元logistic回归模型，每个HRV参数单独建模，模型1未调整，模型2仅调整年龄。采用Benjamini-Hochberg程序对九个HRV参数的多重比较进行FDR校正。作为补充分析，计算HRV参数与连续PSQI和FS-14评分之间的Spearman秩相关系数。事后功效分析显示，每组33名参与者时，研究有80%的把握检测到约d = 0.70的标准化组间差异。

三、研究结果

3.1 基线特征

研究共纳入66例接受介入治疗的HCC患者。患者平均年龄（59.2 ± 10.2）岁，84.8%为男性，平均BMI为（22.8 ± 3.2）kg/m2。高血压和糖尿病患者分别占33.3%和16.7%。PSQI总分为6.5（5.0，11.0），FS-14总分为5.7 ± 2.8。中位疼痛视觉模拟评分（VAS）为2.0（IQR 0-3），24.2%的患者报告中度至重度疼痛（VAS ≥ 4）。

3.2 不同PSQI评分组间HRV指标的差异

研究将66名参与者分为两组：37例睡眠质量好（PSQI总分≤7），占56.1%；29例睡眠质量差（PSQI总分>7），占43.9%。两组在年龄、性别比、BMI、高血压和糖尿病方面无统计学显著差异。低PSQI组表现出较低的自主神经系统复杂性[AC：-9.3（-17.6，-6.1）对-6.0（-11.4，-2.9），p = 0.036]和较高的LF[72.8（34.2，115.8）对28.7（13.9，81.0），p = 0.041]。然而，经Benjamini-Hochberg FDR校正后，这些差异均不再具有统计学显著性（两者q = 0.185），因此这些未校正的发现应视为探索性的。

3.3 不同FS-14评分组间HRV指标的差异

33例患者被评估为轻度疲乏（FS-14总分<6），占50.0%；33例为严重疲乏（FS-14总分≥6），占50.0%。结果显示，严重疲乏组表现出明显的自主神经调节紊乱。严重疲乏组患者的MeanHR（68.0对70.8次/分，p = 0.029）和AC（-10.4对-6.0，p = 0.009）显著升高。HRV指标在多个领域显著降低，包括时域指标[SDNN（25.1对17.2 ms，p = 0.015）；RMSSD（14.4对9.7 ms，p = 0.030）]、DC（10.5对6.2，p = 0.041）以及频域指标[VLF（250.6对99.5 ms2/Hz，p = 0.022）；LF（76.9对28.7 ms2/Hz，p = 0.008）；HF（58.9对31.5 ms2/Hz，p = 0.021）]。所有这些差异在FDR校正后仍保持显著（所有q < 0.05），共同提示严重疲乏患者存在广泛的自主神经失调。

3.4 HRV参数与症状严重程度之间的关联

logistic回归分析显示，经年龄调整后，MeanHR仍与严重疲乏显著相关[OR（95% CI）：1.098（1.031，1.170），P = 0.004]。AC在未调整模型中与疲乏显著相关（P = 0.039），调整后保持边缘趋势（P = 0.093）。对于睡眠质量，调整后模型中无单一参数达到统计学显著性（P < 0.05），但MeanHR和AC表现出边缘关联（P < 0.10）。敏感性分析支持MeanHR-疲乏关联的稳健性，排除糖尿病、高血压或两者兼有的患者后该关联仍显著。年龄调整的MeanHR模型对严重疲乏显示出可接受的区分度（AUC = 0.785，95% CI 0.660-0.884）。补充分析中，较高的连续FS-14评分与较高的AC显著相关（rho = 0.411，q = 0.005），并与较低的SDNN、RMSSD、DC、VLF、LF和HF相关（rho范围-0.282至-0.381；FDR校正后所有q < 0.05），而MeanHR呈边缘正相关（rho = 0.240，q = 0.059）。HRV参数与连续PSQI评分之间的相关性较弱，未通过FDR校正。此外，疲乏和睡眠障碍中度相关（Spearman rho = 0.510，P < 0.001）。

四、讨论与结论

本研究发现MeanHR与疲乏严重程度独立相关，八个HRV参数在疲乏组间的差异经FDR校正后仍显著。AC与睡眠障碍表现出边缘性、假设生成的关联，经年龄调整后减弱且未通过FDR校正。严重疲乏患者中SDNN、RMSSD、HF和DC显著降低，提示副交感神经张力减弱，这与既往研究中疲乏与ANS功能障碍密切相关的结论一致。交感神经活动增强和副交感神经活动减弱可进一步激活促炎细胞因子网络。研究强调，由于横断面设计，无法确定自主神经改变是疲乏的前因、后果还是反映共同的潜在因素。MeanHR作为初步指标，其与严重疲乏的独立关联值得关注，但应被视为非特异性生理相关指标而非疲乏的特异性标志物。HRV生物反馈干预已被证明可改善癌症人群的睡眠质量和缓解疲乏，提示以改善HRV为目标的干预措施在癌症患者综合策略中具有重要意义。

研究存在若干局限性：横断面设计无法推断因果关系；问卷和心电图记录相对于介入治疗的时间未标准化；高血压、糖尿病及可能的心脏活性药物未完全纳入考量；若干临床重要变量如BCLC分期、Child-Pugh分级、肝功能、肝炎状态、肿瘤负荷、介入治疗次数及炎症标志物等未系统收集；PSQI评估前一个月睡眠，而HRV来自单次5分钟清醒记录；焦虑和抑郁未评估；5分钟记录可能缺乏24小时动态监测的敏感性。

结论：在这项针对接受介入治疗的HCC患者的探索性横断面研究中，MeanHR与严重疲乏独立相关，AC与睡眠障碍呈边缘性关联。这些初步发现提示自主神经功能障碍与该人群症状负担之间存在关联，但未确立预测、时间顺序或因果关系，正常HRV值不应被用于否定临床上有意义的症状主诉。需要更大规模的前瞻性多中心研究来阐明这些关联的时间关系和临床相关性。