《Frontiers in Immunology》：Deep brain stimulation as neuroimmune-metabolic modulation in Parkinson’s disease and beyond: tissue response, glial remodeling, and disease modification
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脑深部电刺激（Deep brain stimulation，DBS）是帕金森病（Parkinson’s disease，PD）已确立的对症治疗方法，但其生物学效应超出了对异常基底节环路（basal ganglia circuitry）的调控范畴。本综述将PD中
脑深部电刺激（Deep brain stimulation，DBS）是帕金森病（Parkinson’s disease，PD）已确立的对症治疗方法，但其生物学效应超出了对异常基底节环路（basal ganglia circuitry）的调控范畴。本综述将PD中的DBS概念化为一种作用于电极-组织界面（electrode-tissue interface）、胶质网络（glial networks）、外周免疫（peripheral immunity）及活动依赖性代谢系统（activity-dependent metabolic systems）的神经免疫-代谢干预。PD以免疫与代谢脆弱性的趋同为特征。这些过程构成了一种疾病环境，在此环境中，电刺激可与炎症、兴奋毒性（excitotoxicity）、生物能量应激（bioenergetic stress）及神经元韧性（neuronal resilience）相互作用。研究人员区分了植入相关组织反应与刺激诱导的生物学重塑。电极置入可产生急性损伤、血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）破坏、电极周围水肿（peri-electrode edema）、胶质增生（gliosis）及异物反应（foreign-body responses），这些不应与慢性刺激效应混为一谈。主动DBS可调节中枢细胞因子表达、小胶质细胞（microglial）与星形胶质细胞（astrocytic）表型、炎症小体（inflammasome）活性、星形胶质细胞谷氨酸转运（astrocytic glutamate transport）以及脑-外周免疫串扰（brain-peripheral immune crosstalk）。新近证据亦提示存在神经代谢维度，包括区域葡萄糖利用变化、PD相关代谢网络表达、氧化应激及神经营养信号改变。然而，这些效应具有情境依赖性，并受多种因素影响。尽管临床前研究支持涉及BDNF/TrkB信号、线粒体自噬（mitophagy）、兴奋毒性-炎症耦合减弱及免疫-代谢再平衡的潜在神经保护机制，但临床证据仍不足以确立DBS为疾病修饰疗法。未来研究应整合纵向影像学、电生理学、免疫分析及代谢组学等多种方法。DBS应被理解为一种对症的环路基础疗法，其可能同时与神经免疫及代谢过程相互作用，而当前证据仍不足以确立其在PD中的疾病修饰作用。
1 引言
脑深部电刺激（DBS）是帕金森病（PD）已确立的神经外科对症疗法，尤其适用于运动波动、药物难治性震颤、异动症或晚期运动并发症患者。传统上，DBS的治疗效应主要通过电生理机制解释，包括病理性放电模式调节、异常振荡活动干扰、突触传递改变以及皮质-基底节-丘脑网络内环路水平重组。近年来的连接组学DBS研究进一步表明，丘脑底核（STN）DBS的临床效应与结构及功能连接特征相关，并涉及分布式脑网络的调控，而非仅局限于受刺激核团本身。然而，纯粹的环路中心解释并不能完全涵盖慢性植入并主动刺激电极的生物学后果。神经活动具有高能量消耗特性，放电模式、突触传递及网络同步化的改变必然与葡萄糖利用、线粒体ATP产生、神经递质循环及胶质-神经元代谢支持的变化相耦合。分子影像研究进一步提示，DBS可重塑区域葡萄糖代谢及PD相关代谢网络表达，表明刺激作用于分布式功能-代谢系统，而非仅限于局灶电生理节点。因此，累积证据提示DBS亦应被视为一种在神经活动、组织反应、免疫调节及代谢稳态界面发挥作用的生物干预。DBS电极作为植入活体脑组织的异物，其置入可诱导急性和慢性局部反应，包括机械损伤、血脑屏障（BBB）破坏、电极周围水肿、胶质增生、小胶质细胞活化及不同程度的纤维化。这些植入相关反应与电刺激效应不同，但可能相互作用。因此，对DBS相关神经免疫效应的分析必须区分电极置入与主动刺激的后果。这一区分在PD中尤为重要，因为该疾病本身以神经免疫与代谢景观的相互依存为特征。中枢神经炎症过程涉及小胶质细胞和星形胶质细胞，日益被认为是多巴胺能神经元脆弱性、α-突触核蛋白（α-synuclein）传播、氧化应激及突触功能障碍的贡献因素。与此同时，线粒体功能障碍、PINK1/Parkin依赖性线粒体质量控制受损、氧化-还原失衡及脂质-溶酶体异常是PD生物学的核心特征，可通过线粒体损伤相关分子模式、炎症小体激活、脂质介质及α-突触核蛋白清除障碍放大炎症信号。因此，DBS被引入一个已由胶质功能障碍、免疫失调、线粒体应激及脂质和能量代谢改变所塑造的疾病环境。近期研究已开始更直接地将DBS与免疫调节和代谢重塑联系起来。临床和实验数据提示，DBS可改变PD模型和患者中的炎症标志物、胶质激活、细胞因子表达、外周免疫细胞谱及神经炎症信号。值得注意的是，有报道称DBS可阻止脑和外周血中PD相关的免疫失调，而动物模型中的STN刺激可降低纹状体细胞因子表达、炎症小体反应性及兴奋毒性-炎症耦合。同时，临床模式化刺激可在体外选择性诱导人中枢神经系统（CNS）细胞中的炎症介质，强调DBS并非在所有情境下均具有抗炎作用。新近证据亦支持DBS作用的代谢维度：STN-DBS与脑葡萄糖代谢变化、代谢网络拓扑改变相关，并在实验和转化研究中通过线粒体自噬相关机制缓解氧化应激。这些发现为电神经调控、胶质免疫状态、线粒体质量控制及神经元韧性之间提供了合理的桥梁。本综述因此聚焦于PD中DBS的神经免疫和神经代谢效应。通过区分组织反应与刺激诱导的免疫和代谢重塑，本综述旨在阐明DBS是否不仅作为对症环路疗法，还可能作为神经免疫-代谢稳态的调节因子及PD中潜在神经保护的贡献因素。
2 帕金森病的免疫与代谢景观
2.1 中枢与外周免疫失调
PD日益被视为一种神经免疫疾病，其中炎症过程与α-突触核蛋白病理、线粒体功能障碍、氧化应激及多巴胺能神经元脆弱性相互作用。尽管黑质纹状体多巴胺能神经元退行性变仍是核心病理特征，但免疫激活并非仅是神经元死亡的继发反应。中枢神经系统内，小胶质细胞和星形胶质细胞是神经炎症的主要介导者。小胶质细胞可被错误折叠的α-突触核蛋白、濒死神经元、线粒体损伤相关信号及改变的神经元活动激活。一旦激活，它们可释放促炎细胞因子、趋化因子、活性氧、一氧化氮、补体相关介质及炎症小体相关信号，放大局部神经元应激。星形胶质细胞在PD免疫景观中也发挥重要作用。生理条件下，星形胶质细胞支持神经递质循环、代谢稳态、抗氧化防御及BBB完整性。在PD中，功能失调或反应性星形胶质细胞可能损害谷氨酸清除、改变营养支持、削弱抗氧化缓冲并强化炎症信号。外周免疫亦日益与PD相关。免疫反应似乎是早期且动态的，而非局限于晚期神经退行性变。外周免疫改变可能包括单核细胞、T细胞亚群、B细胞、细胞因子及趋化因子的变化。实验性PD中，CD4+淋巴细胞向脑内浸润可促进多巴胺能神经退行性变。患者中，T细胞可识别α-突触核蛋白衍生肽段，提供PD中抗原特异性自身免疫样反应的证据。促炎与调节性T细胞反应的平衡是另一重要组成部分。Th17相关免疫活动可促进神经炎症损伤，而调节性T细胞可抑制过度炎症。最后，肠-脑轴为PD相关免疫激活提供了系统性框架。胃肠功能障碍、微生物组改变、肠道炎症及肠神经或外周组织中的α-突触核蛋白病理可能促进免疫启动和神经炎症传播。
2.2 PD中的代谢脆弱性
代谢脆弱性是PD病理生物学的核心特征，并为神经退行性变与神经炎症之间提供了重要桥梁。黑质致密部多巴胺能神经元特别易受生物能量应激影响，因其具有广泛的轴突分支、自主起搏活动、高钙处理需求及可增加氧化负担的多巴胺氧化化学特性。线粒体功能障碍涉及多种趋同机制，包括复合物I损伤、线粒体动力学改变、线粒体自噬缺陷、线粒体质量控制受损及线粒体DNA损伤。遗传证据强烈提示PINK1和Parkin参与线粒体质量控制。线粒体功能障碍亦与炎症交叉：受损线粒体可释放线粒体损伤相关分子模式，促进氧化应激，并放大Toll样受体和NLRP3炎症小体依赖性信号。因此，氧化应激不应仅被视为炎症的下游后果。脂质和溶酶体途径代表PD中另一主要代谢轴。α-突触核蛋白结合脂质膜，膜脂质、鞘脂、胆固醇相关结构域及囊泡脂质组成的变化可影响α-突触核蛋白构象、寡聚化、聚集及突触囊泡运输。GBA相关葡萄糖脑苷脂酶缺乏进一步将PD与溶酶体功能障碍、葡萄糖神经酰胺和葡萄糖鞘氨醇积累、自噬-溶酶体清除受损、α-突触核蛋白聚集、线粒体应激及神经炎症联系起来。
2.3 PD中的免疫代谢耦合
PD的免疫和代谢异常在细胞水平紧密耦合。活化的小胶质细胞经历免疫代谢重编程，通常涉及糖酵解通量增加、线粒体重塑、氧化磷酸化改变及ROS和一氧化氮产生增强。这些代谢转变可维持细胞因子产生、炎症小体激活及慢性炎症张力。反之，线粒体损伤和氧化应激可进一步启动小胶质细胞，形成代谢衰竭与神经炎症之间的前馈相互作用。星形胶质细胞亦参与PD中的免疫代谢调节。除炎症作用外，星形胶质细胞调节细胞外谷氨酸清除、谷氨酸-谷氨酰胺循环、乳酸介导的神经元能量支持、谷胱甘肽依赖性抗氧化防御及BBB代谢完整性。外周免疫细胞同样受代谢状态塑造。T细胞分化，包括促炎Th17反应与调节性T细胞之间的平衡，受糖酵解、线粒体适应性、脂质代谢及氧化还原状态影响。
3 电极植入的组织反应
3.1 急性置入相关组织损伤与电极周围水肿
DBS电极植入不可避免地产生局部机械损伤。电极轨迹破坏神经实质、小血管、细胞外基质及BBB，启动包括水肿、血清蛋白外渗、驻留小胶质细胞激活、血源性免疫细胞募集及早期星形胶质细胞反应性的急性伤口愈合反应。电极周围水肿是这种植入反应最明确的急性至亚急性表现之一。临床研究显示，PD患者DBS术后可出现非感染性电极周围水肿，且系统术后MRI检查提示该现象可能较以往认知更为普遍。水肿的时间进程支持其作为动态炎症或伤口愈合现象的解释。急性置入相关损伤亦应被解释为局部代谢应激反应。BBB破坏、血管源性水肿、组织变形、离子失衡、局部缺氧样应激、ROS产生及线粒体应激可能与电极轨迹周围的早期炎症信号共存。
3.2 慢性异物反应
急性置入阶段后，植入的DBS导线成为脑内慢性异物。长期组织反应通常表现为由反应性星形胶质细胞、小胶质细胞/巨噬细胞、不同程度的纤维成分、含铁血黄素沉积及偶见多核巨细胞构成的电极周围包膜或领套。尸检研究提供了慢性组织重塑的直接证据。定量分析显示DBS导线尖端周围存在组织反应和星形胶质细胞反应，平均胶质领套范围约为100–160 μm。显著纤维化和突出小胶质细胞反应虽不常见，但在特定病例中存在。长期临床病理观察支持类似结论，慢性DBS导线通常与薄层胶质包膜、异物巨细胞反应、毛细胞性胶质增生及含铁血黄素沉积相关，但总体异物反应有限。慢性胶质增生和纤维包膜可能改变细胞外基质组成、离子扩散、液体交换、营养递送、代谢物清除及周围组织的有效电导率。胶质瘢痕不应被视为静态屏障，而可能代表持续存在的免疫代谢界面。
3.3 人类尸检证据及其解释局限性
人类尸检研究对于理解DBS相关组织反应不可或缺，但存在重要局限性：样本量小、疾病背景多样、刺激靶点不同、导线持续时间异质及组织处理可能扭曲电极轨迹。尸检研究的系统综述强调，DBS导线轨迹通常与局部胶质增生、巨噬细胞或巨细胞反应、含铁血黄素沉积及不同程度的纤维化相关，而广泛破坏性组织损伤通常不被观察到。尸检组织反映终点状态，无法完全解析从急性水肿到慢性包膜形成的时间序列，亦无法可靠区分手术损伤、被动异物反应、刺激效应及终末期疾病过程。
3.4 电极-组织界面、阻抗及功能后果
电极-组织界面不仅是组织学现象，亦是电学和治疗决定因素。电极周围空间、包膜层、细胞外液组成或组织电导率的任何变化均可改变阻抗并重塑激活组织体积。计算和临床研究支持这一概念。建模研究显示电极-脑界面可显著影响DBS期间的电流分布。临床研究证明DBS电极阻抗随解剖触点位置变化，表明局部组织环境有助于刺激递送相关的电学特性。综述证据显示，阻抗在植入后数周内通常增加，并在数月内稳定，而受刺激电极可能表现出与非刺激电极不同的阻抗行为。从神经免疫角度看，胶质包膜和炎症重塑可能通过改变局部电导率影响治疗阈值；保护脑免受异物侵害的同一组织反应可能降低有效电荷转移效率；免疫或纤维化反应可能促成患者间及随时间变化的临床编程需求差异。
4 PD中刺激诱导的神经免疫与神经代谢调控
4.1 中枢免疫重塑与胶质反应
DBS递送的电刺激可能通过超越电极植入诱导组织反应的机制重塑神经免疫微环境。在6-OHDA大鼠模型中，STN-DBS降低了纹状体细胞因子表达、减少了炎症小体反应性、抑制了星形胶质细胞形态学改变并增加了EAAT2表达，提示向改善星形胶质细胞谷氨酸处理和减少炎症激活的转变。微损伤和刺激均影响部分炎症标志物，但主动DBS对星形胶质细胞形态、炎症小体活性及EAAT2产生额外效应，支持刺激特异性免疫调节的存在。人类细胞模型表明，临床模式化电刺激可直接影响炎症介质表达。模拟DBS不损害人星形胶质细胞、小胶质细胞或分化神经元的存活和增殖，但选择性增加星形胶质细胞中CXCL12和分化神经元中IL-1β。当前证据提示DBS诱导情境依赖性神经免疫重塑，而非简单免疫抑制。
4.2 神经炎症与兴奋毒性-炎症耦合的抑制
PD病理并非仅由炎症驱动。炎症介质与异常谷氨酸能传递、线粒体功能障碍、氧化应激及α-突触核蛋白病理相互作用。STN过度活跃可能增加下游谷氨酸能驱动，而过量细胞外谷氨酸可激活小胶质细胞和星形胶质细胞、扰乱钙稳态并促进细胞因子释放。在6-OHDA PD大鼠模型中，STN-DBS减少细胞外谷氨酸、降低细胞因子表达、抑制炎症小体反应性并增加纹状体EAAT2表达。EAAT2主要参与星形胶质细胞谷氨酸摄取，其上调提示DBS可能改善星形胶质细胞稳态功能，同时减少谷氨酸驱动的炎症激活。星形胶质细胞谷氨酸转运与耗能离子梯度、谷氨酸-谷氨酰胺循环、乳酸产生和释放及抗氧化支持相耦合。临床生物标志物数据与抗炎解释一致，但因果关系尚未完全确立。血清RANTES与PD患者的Hoehn-Yahr分期和运动严重程度相关。
4.3 外周免疫变化与脑-外周串扰
尽管DBS局部应用于脑内，其免疫后果可能超出受刺激核团。PD日益被理解为系统性疾病。外周免疫细胞可通过细胞因子信号、BBB相互作用及抗原特异性反应影响CNS炎症。最直接的证据来自一项研究报告，DBS可阻止脑和外周血中PD相关的免疫失调。纵向数据显示，PD中循环淋巴细胞进行性下降，且该下降可预测未来运动进展。DBS似乎阻止了这种进行性淋巴细胞下降。在另一队列中，DBS与从促炎CD4+ Th17细胞向抗炎CD4+调节性T细胞的转变相关。在A53T α-突触核蛋白大鼠模型中，DBS降低了脑内神经炎症。DBS后的外周免疫变化可能源于自主神经、下丘脑或神经内分泌环路的直接神经调控，也可能反映运动改善、睡眠改善或多巴胺能药物变化的间接效应。
4.4 神经代谢重塑
DBS可通过其对神经元活动、胶质状态及分布式基底节-丘脑-皮质网络的影响诱导神经代谢重塑。分子影像研究支持这一网络层面观点。在PD中，FDG-PET研究提示STN-DBS可重塑脑葡萄糖代谢及PD相关代谢网络表达。PD相关代谢协方差模式表达在STN-DBS后下降，并通常与运动改善平行。术前葡萄糖代谢模式与DBS后运动改善潜力相关。DBS诱导的代谢效应不仅限于电极周围组织。刺激基底节节点可重组分布式运动、联想及边缘网络。在细胞水平，DBS可能影响线粒体和氧化还原生物学。一项转化研究报告STN-DBS通过线粒体自噬相关机制缓解PD模型中的氧化应激，并在术后患者中发现抗氧化酶变化。STN刺激与线粒体自噬增加、线粒体分裂-融合平衡改善、抗氧化防御增强、线粒体凋亡因子释放减少及多巴胺能神经保护相关。mTOR信号药理学干扰可减弱这些效应。神经营养信号可能进一步将刺激与代谢韧性联系起来。STN-DBS据报道通过TrkB信号发挥神经保护和功能恢复作用，增加黑质纹状体系统和初级运动皮层中的BDNF，并在突触核蛋白病模型中部分恢复受扰乱的纹状体传入BDNF。
5 DBS在PD中的神经保护潜力
DBS在PD中发挥神经保护或疾病修饰作用可能性是该领域最引人关注但尚未解决的问题之一。临床上，DBS已确立为对症疗法。然而，症状改善不应等同于神经保护。真正的神经保护效应需要证据表明DBS减缓多巴胺能神经元丢失、保留黑质纹状体投射、修饰α-突触核蛋白病理或独立于症状掩盖而延迟临床上有意义的疾病进展。多种机制使DBS作为神经保护干预具有生物学合理性。在环路水平，STN-DBS可减少病理性基底节活动并修饰过度谷氨酸能输出，从而限制下游结构的兴奋毒性应激。在细胞水平，DBS可能影响突触可塑性、线粒体功能、神经营养信号、胶质反应性及炎症介质。候选神经保护机制的直接实验支持主要来自临床前研究。STN-DBS已被证明可参与BDNF相关信号通路，特别是TrkB信号。在突触核蛋白病模型中，纹状体传入BDNF信号受损并可被STN-DBS部分恢复。然而，临床前文献并非一致阳性。在黑质纹状体α-突触核蛋白过表达模型中，STN-DBS未修饰功能缺陷或轴突病。在稳定多巴胺能缺乏大鼠模型中，STN-DBS未改变生长因子表达。神经免疫调节可能是DBS促进神经元保护的途径之一。在6-OHDA大鼠模型中，STN刺激降低了纹状体细胞因子表达、减少了炎症小体反应性、改善了谷氨酸处理并增加了EAAT2表达。临床证据仍较为有限。长期DBS研究显示选定症状的持续运动获益，但轴向症状、认知、言语、步态及非运动特征可能继续进展。当前临床数据尚不能确立DBS为已证实的疾病修饰疗法。
6 PD-DBS以外的神经免疫效应及转化挑战
6.1 PD-DBS以外的神经免疫效应
DBS相关神经免疫调节不限于黑质纹状体疾病。缺血性卒中中，海马DBS改善了运动和行为结局，并在单细胞分辨率下重塑了小胶质细胞亚群。特定与炎症和血管生成相关的小胶质细胞亚群被刺激修饰，提示DBS可能促进修复导向的免疫重塑。神经病理性疼痛中，运动皮层刺激减少了脊髓星形胶质细胞和小胶质细胞激活，降低了TNF-α和IL-1β免疫染色，并调节了大麻素和嘌呤能信号。精神分裂症母体免疫激活模型中，青春期早期DBS阻止了小胶质细胞改变。阿尔茨海默病中，穹窿和Meynert基底核DBS已被探索其对记忆网络、代谢、突触可塑性及可能的神经退行性变进展的影响。外周神经调控亦提供相关证据：耳廓和颈迷走神经刺激减少了PD模型中的神经炎症并改善了运动行为。
6.2 转化障碍
多项障碍限制了DBS神经免疫发现的转化。首先，DBS后的免疫变化可能反映电极植入、微损伤效应、主动刺激、运动功能改善、睡眠改变或系统性应激减少。植入本身可诱导胶质增生和炎症重塑，因此必须将刺激特异性效应与组织界面反应分离。其次，疾病模型差异显著。毒素性PD模型、α-突触核蛋白模型、卒中模型、疼痛模型及AD模型各自产生不同的炎症环境。一种刺激方案在一种模型中减少适应不良的小胶质细胞激活，可能在另一种模型中无法修饰蛋白病或轴突病。第三，免疫和代谢生物标志物捕获不同的生物学层面，不应互换解释。FDG-PET反映区域葡萄糖利用和网络活动，而TSPO-PET用作体内神经炎症信号的代理指标，存在配体特异性和细胞解释相关的重要局限性。血浆代谢组学和脂质组学反映可能受饮食、药物、体重、体力活动、睡眠及自主神经功能影响的系统性生化状态，而CSF代谢物可能更接近CNS生物学，但仍受采样时间和疾病分期影响。
6.3 未来方向
未来研究应从描述性关联转向时间分辨和机制可解释的DBS诱导神经免疫-神经代谢重塑生物标志物。关键优先事项是区分植入相关反应、刺激特异性生物学效应、药物相关变化及运动功能改善的继发后果。这需要在术前、电极植入后、刺激启动后、编程稳定后及长期随访期间进行纵向采样。影像学应将区域生物学与环路效应联系起来。TSPO-PET及相关神经炎症成像方法可能有助于体内估计胶质激活。FDG-PET和代谢脑网络方法可通过捕获区域葡萄糖利用和分布式网络活动进行补充。液体生物标志物应根据特定生物学问题选择。神经丝轻链可能有助于估计轴突损伤和疾病进展，而α-突触核蛋白种子扩增测定可能有助于分层突触核蛋白病生物学。代谢组学和脂质组学可用于评估与能量代谢、氧化还原平衡及脂质重塑相关的系统性或CSF生化状态。线粒体DNA可作为线粒体损伤或无菌炎症信号的标志物进行探索。细胞类型分辨方法对于识别DBS重塑的细胞区室至关重要。单细胞和空间转录组学研究已揭示PD相关神经元状态和胶质激活模式。未来研究应将此方法扩展到电极周围组织、连接的基底节区域、皮质网络节点及外周免疫区室。最后，自适应DBS为将生物学终点与刺激控制联系起来提供了机会。当前自适应系统主要使用电生理生物标志物，特别是局部场电位。未来方法可谨慎整合免疫谱、代谢生物标志物、可穿戴设备及临床结局，以区分症状性环路调节与与PD进展相关的持续神经免疫-神经代谢重塑。
7 结论
PD中的DBS应被视为超越症状性环路调节的干预。电极植入和慢性刺激与局部组织反应、免疫信号及代谢稳态相互作用。这些效应为神经元韧性和潜在神经保护提供了合理机制，但尚不能证明疾病修饰。未来纵向和多模态研究必须区分刺激特异性效应与手术、药物变化、临床改善及系统性因素。唯有如此，该领域才能确定DBS是否有意义地改变驱动PD进展的神经免疫-代谢过程。
