应激激素失调与CRF1信号在乙醇相关骨骼肌萎缩、线粒体损伤及代谢重塑中的机制研究

《Cell Communication and Signaling》：Stress hormone axis dysregulation contributes to skeletal muscle mitochondrial and metabolic remodeling during chronic-plus-binge ethanol exposure

　　

摘要

背景

酒精相关骨骼肌功能障碍是慢性酒精滥用的常见并发症，但将乙醇暴露与肌肉线粒体损伤及代谢重塑联系起来的机制尚不明确。由于慢性酒精暴露会扰乱应激激素调节，我们研究了在下丘脑-垂体-肾上腺轴失调和促肾上腺皮质激素释放因子受体1敏感性信号是否参与了慢性加暴饮乙醇暴露期间的骨骼肌重塑。

方法

雄性C57BL/6小鼠接受慢性加暴饮乙醇喂养模型，使用或不使用促肾上腺皮质激素释放因子受体1拮抗剂安塔拉明。骨骼肌表型通过体能表现、组织学、免疫印迹、线粒体超微结构和代谢分析进行评估。使用乙醇处理的C2C12肌管检测肌源性分化、细胞生物能量学和糖皮质激素受体敏感性反应。血浆代谢组学评估全身代谢改变。对一个55人的长期饮酒者横断面队列进行分析，其中包含一个年龄和体质指数平衡的44人分析子集，分析酒精摄入量、早晨皮质醇和四肢骨骼肌质量指数之间的关联。

结果

慢性加暴饮乙醇暴露降低了体重和后肢肌肉重量，增加了循环肌酸激酶，减少了肌纤维横截面积，改变了纤维类型组成，增加了MuRF1和Atrogin-1，减少了肌源性调节蛋白。乙醇暴露还破坏了线粒体超微结构，减少了氧化磷酸化蛋白丰度，并改变了骨骼肌中的代谢蛋白谱。短期乙醇暴露降低了已分化的C2C12肌管的线粒体呼吸并增加了细胞外酸化。在另一组急性乙醇挑战队列中，乙醇增加了下丘脑CRH和c-Fos阳性信号、垂体ACTH和c-Fos阳性信号，以及血清皮质酮浓度。在慢性加暴饮暴露期间，安塔拉明部分减轻了肌肉损失、体能受损、肌纤维萎缩、萎缩蛋白诱导、氧化磷酸化蛋白丢失以及部分全身代谢改变。此外，在C2C12肌管中，用米非司酮阻断糖皮质激素受体减轻了乙醇和氢化可其松联合诱导的MuRF1和Atrogin-1表达，并部分保留了部分氧化磷酸化蛋白。在人类队列中，大量饮酒与较高的早晨血清皮质醇和较低的四肢骨骼肌质量指数相关。

结论

这些发现支持应激激素失调和CRF1敏感性信号在乙醇相关骨骼肌萎缩、线粒体重塑和代谢功能障碍中的贡献作用。

背景

酒精相关骨骼肌功能障碍是慢性酒精滥用的常见并发症，但将乙醇暴露与肌肉线粒体损伤及代谢重塑联系起来的机制尚不明确。由于慢性酒精暴露会扰乱应激激素调节，我们研究了在下丘脑-垂体-肾上腺轴失调和促肾上腺皮质激素释放因子受体1敏感性信号是否参与了慢性加暴饮乙醇暴露期间的骨骼肌重塑。

方法

雄性C57BL/6小鼠接受慢性加暴饮乙醇喂养模型，使用或不使用促肾上腺皮质激素释放因子受体1拮抗剂安塔拉明。骨骼肌表型通过体能表现、组织学、免疫印迹、线粒体超微结构和代谢分析进行评估。使用乙醇处理的C2C12肌管检测肌源性分化、细胞生物能量学和糖皮质激素受体敏感性反应。血浆代谢组学评估全身代谢改变。对一个55人的长期饮酒者横断面队列进行分析，其中包含一个年龄和体质指数平衡的44人分析子集，分析酒精摄入量、早晨皮质醇和四肢骨骼肌质量指数之间的关联。

结果

慢性加暴饮乙醇暴露降低了体重和后肢肌肉重量，增加了循环肌酸激酶，减少了肌纤维横截面积，改变了纤维类型组成，增加了MuRF1和Atrogin-1，减少了肌源性调节蛋白。乙醇暴露还破坏了线粒体超微结构，减少了氧化磷酸化蛋白丰度，并改变了骨骼肌中的代谢蛋白谱。短期乙醇暴露降低了已分化的C2C12肌管的线粒体呼吸并增加了细胞外酸化。在另一组急性乙醇挑战队列中，乙醇增加了下丘脑CRH和c-Fos阳性信号、垂体ACTH和c-Fos阳性信号，以及血清皮质酮浓度。在慢性加暴饮暴露期间，安塔拉明部分减轻了肌肉损失、体能受损、肌纤维萎缩、萎缩蛋白诱导、氧化磷酸化蛋白丢失以及部分全身代谢改变。此外，在C2C12肌管中，用米非司酮阻断糖皮质激素受体减轻了乙醇和氢化可松联合诱导的MuRF1和Atrogin-1表达，并部分保留了部分氧化磷酸化蛋白。在人类队列中，大量饮酒与较高的早晨血清皮质醇和较低的四肢骨骼肌质量指数相关。

结论

这些发现支持应激激素失调和CRF1敏感性信号在乙醇相关骨骼肌萎缩、线粒体重塑和代谢功能障碍中的贡献作用。