《Acta Neuropathologica》：SOD1 co-pathologies in the brain: insights from neuropathological evidence and implications
超氧化物歧化酶1（SOD1），最初被认为是一种抗氧化酶，现在被认识到是一种多功能蛋白，其构象不稳定性和聚集促进神经退行性变。新出现的证据表明，SOD1病理学超出了肌萎缩侧索硬化症（ALS）的范围，支持其在多种神经退行性疾病中的作用。本综述总结了人类大脑中SOD1共病理学的现有神经病理学证据，特别强调了其与TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）、tau、α-突触核蛋白（alpha-synuclein）、淀粉样蛋白-β（amyloid-β）及其他易聚集蛋白的关联。研究人员检查了病理性SOD1物种在神经退行性疾病中的分布、它们在受影响脑区中的共存情况，以及这些相互作用的潜在机制，包括氧化应激、蛋白质稳态受损、异常相分离和交叉播种。研究人员还讨论了在经典神经退行性疾病之外的神经系统疾病中新观察到的SOD1病理学现象，提出了SOD1错误折叠可能代表神经元损伤的更广泛细胞反应的可能性。总体而言，现有证据支持将SOD1从一种疾病特异性蛋白转变为考虑其为相互连接的蛋白质病网络中的潜在参与者。尽管SOD1共病理学的功能意义尚未完全明了，但阐明聚集的分子基础可能为疾病发生和进展提供新的见解，增进我们对神经退行性机制的理解，并促进生物标志物的开发以及跨不同蛋白质病的治疗靶点的识别。
引言
神经退行性变是指神经元结构和功能的进行性和选择性丧失，最终导致不可逆的神经元死亡和临床衰退。主要神经退行性疾病（NDs），包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD），在主要的解剖易感性和临床表现上有所不同，但在多个机制层面汇聚。来自遗传学、转录组学和蛋白质组学研究的累积证据表明，这些疾病共享失调的通路，涉及：蛋白质稳态、RNA代谢、线粒体功能障碍、氧化应激、轴突运输受损、神经炎症和有缺陷的蛋白质稳态网络。在这些共享机制中，蛋白质稳态的破坏已成为核心致病事件。错误折叠和易于聚集的蛋白质的积累不仅反映了蛋白质稳态受损，而且促进了相互连接的细胞通路的逐步破坏，最终驱动神经元功能障碍和变性。
最初，神经退行性疾病是根据神经病理学检查中发现的主要蛋白质聚集体进行分类的。这些聚集体的定义蛋白——AD中的淀粉样蛋白-β和tau，PD中的α-突触核蛋白（aSyn），HD中的亨廷顿蛋白，以及ALS和FTD中的超氧化物歧化酶1（SOD1）或TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）——现在已知并非每种疾病所特有。事实上，神经病理学研究表明，不同的致病蛋白共存于相同的大脑区域、细胞群甚至单个神经元内，表明不同蛋白质稳态组分之间存在广泛的分子串扰。
在各种参与神经退行性变的蛋白质中，SOD1占据着独特的位置，因为其生理功能和病理改变跨越多种神经退行性疾病。它最初被视为一种普遍表达的抗氧化酶，催化超氧阴离子转化为分子氧和过氧化氢，构成细胞防御活性氧（ROS）的第一道防线。因此，SOD1在维持细胞氧化还原稳态中发挥着基础性作用，尤其是在神经元极易受到氧化损伤的神经系统中。然而，除了其酶活性外，SOD1还参与细胞信号传导、RNA结合、核糖体生物发生和转录调控，研究表明它在响应氧化应激时会转移到细胞核，在那里调节参与抗逆性和基因组稳定性的基因表达。
这些功能受到SOD1结构完整性、金属占据状态、翻译后修饰（PTMs）和细胞内定位的严格调控，使得这种抗氧化酶对细胞环境的变化高度敏感。此外，在病理条件下，这些调控机制的破坏会促进结构去稳定化、异常构象、蛋白质错误折叠和聚集。因此，SOD1从一种细胞保护酶转变为一种神经毒性蛋白，能够损害蛋白质稳态、线粒体功能、RNA代谢和炎症反应，最终导致神经元功能障碍。
尽管这些机制首先是在ALS中被表征的，此前鉴定了SOD1突变是该疾病的遗传原因，但越来越多的证据表明，SOD1生物学（即表达改变、异常的PTMs、构象不稳定性和蛋白质错误折叠）的紊乱并不局限于ALS。它们也已在其他神经退行性疾病中报道，包括PD和AD，支持了SOD1可能参与跨神经退行性变汇聚致病通路的概念，而其细胞内定位和构象状态的改变进一步促成了其功能多样性。
方法论
本综述按照PRISMA范围综述扩展指南进行，并预先制定了概述目标、资格标准和分析策略的方案，并在开放科学框架（OSF）上注册。简而言之，在PubMed/MEDLINE和Web of Science中进行了系统性文献检索，以确定2020年12月至2025年12月期间发表的相关研究。如果研究调查了神经退行性疾病背景下SOD1的错误折叠、聚集、病理构象或PTMs，则视为合格。纳入了同行评议期刊上发表的实验、临床和观察性研究，而排除了综述、社论、评论文章和孤立的临床病例报告。为了满足本次范围综述的目标，研究人员试图回答四个主要研究问题：哪些神经病理学证据支持大脑中的SOD1错误折叠或聚集？据报道哪些蛋白质共病理与脑组织中的SOD1同时发生？基于人类证据提出了哪些机制见解？这些发现产生了哪些生物标志物和治疗意义？
在Web of Science数据库中确定了总共275条记录，在PubMed/Medline中确定了243条，产生518条唯一条目。在移除146个重复项后，由两名独立审稿人根据标题和摘要筛选了372条记录。检索并详细评估了51篇潜在合格研究的全文。在此阶段，如果文章不关注SOD1，呈现不充分的研究设计，或缺乏蛋白质聚集或错误折叠的分析，则被排除。总共有28项研究符合所有纳入标准，并被纳入最终综述。
在本综述中，研究人员按疾病类型、脑区、SOD1修饰类型和报告的共病理学组织了研究结果。实验模型被单独分析，以区分来自人类神经病理学的直接证据与机制见解。叙述性综合辅以汇总表，这些表绘制了证据分布图，并识别出反复出现的机制模式和转化意义。
SOD1在神经退行性蛋白质病更广阔图景中的地位
越来越多的证据表明，导致结构去稳定化的因素是神经退行性疾病以及SOD1介导的发病机制中的一个核心事件。尽管相对罕见，错义突变是影响蛋白质结构稳定性的明显分子因素。在此背景下，对大量ALS相关错义变异数据集的分析表明，突变诱导的蛋白质去稳定化是ALS相关SOD1错义变异致病性的主要决定因素，特别是在功能重要区域如Cu2+结合位点，导致SOD1催化活性受损。一致地，87.1%的分析过的ALS相关SOD1变异被预测会破坏SOD1同源二聚体稳定性，使平衡向形成有毒三聚体方向移动。
支持去稳定化先于聚集的观点，最近的研究已将三聚体SOD1物种确定为连接构象不稳定性与细胞内聚集和细胞间传播的关键中间体。引入三聚体去稳定化突变N53I或D101I显著减少了由ALS相关变异SOD1G85R和SOD1G93A诱导的聚集和寡聚化。相反，表达三聚体稳定化突变SOD1G147P促进了聚集体的形成。此外，三聚体物种的稳定增强了SOD1的摄取，而三聚体去稳定化突变则减少了蛋白质的内化和寡聚化。总之，这些发现支持这样的观点：SOD1三聚体不仅仅是聚集途径中的短暂中间体，而可能是导致疾病进展的内在致病物种。
此外，结构研究提供了关于去稳定化如何促进致病相互作用的机制性见解。分子动力学模拟表明，金属依赖性结构元件的改变可以改变突变型SOD1的相互作用特性。一项近期研究报告称，通常围绕铜和锌结合位点的环IV和VII的展开，改变了SOD1与TRAF6 MATH结构域之间的相互作用模式。虽然良好折叠的SOD1主要通过位于天然同源二聚体界面的残基进行相互作用，但在结构去稳定化后，无序的环IV成为TRAF6结合的主要贡献者。这些发现表明，突变诱导的构象变化不仅促进自身关联，还可能重写参与ALS发病机制的蛋白质相互作用网络。
值得注意的是，基因突变并不是SOD1去稳定化的唯一驱动因素。PTMs也可以使SOD1转向易于聚集的构象。在此背景下，研究人员最近证明，甲基乙二醛（MGO）对人重组SOD1的糖基化显著增加了SDS稳定的寡聚体（特别是三聚体）的形成，同时降低了酶活性。类似地，N端乙酰化加速了SOD1wt的淀粉样组装，而不影响其二级结构或热稳定性。这种修饰缩短了成核期，并将纤维延伸速率提高了十倍以上，同时保持了乙酰化和非乙酰化纤维相互交叉播种的能力，且未显著影响纤维形态。
除了促进聚集，结构改变还通过调节SOD1的细胞运输来影响其胞外行为。不同的ALS相关SOD1变异差异性地调节非常规蛋白分泌，D76Y变异减少细胞外释放，而G93A和A4V变异增强分泌。这些发现表明，突变特异性的构象决定了致病性SOD1从细胞中输出的效率。鉴于支持错误折叠蛋白在神经退行性疾病中细胞间传播的证据日益增多，改变的SOD1分泌可能代表了将细胞内错误折叠与病理传播联系起来的重要机制。
总之，这些研究支持一个机制，即包括遗传学和PTMs在内的分子因素汇聚在一个共同的致病级联反应上，涉及结构去稳定化、三聚体形成、异常蛋白质相互作用、聚集和细胞外扩散。这个框架可能有助于解释结构不同的SOD1物种最终如何促成共享的神经退行性表型。此外，生物信息学和系统生物学方法将SOD1定位于超越ALS并与其它神经退行性蛋白质病相交的分子网络中。基于网络的分析将SOD1识别为aSyn相关信号通路、生物学功能和蛋白质相互作用网络中的一个间接连接节点，表明这些蛋白质在分子网络水平上存在先前被低估的关系。进一步的分析揭示了将SOD1与AD相关蛋白（包括淀粉样前体蛋白（APP）和载脂蛋白E（APOE））联系起来的分子连接。虽然APP与SOD1相关的信号通路有关，但APOE出现在相互作用和共表达网络中，突出了SOD1生物学、淀粉样相关过程和脂质代谢之间的潜在交叉点。
扩展这些基于网络的观察，蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）分析将SOD1置于涉及氧化应激、蛋白质折叠、蛋白质稳态、脂质代谢、凋亡和RNA加工的相互连接的分子网络中。值得注意的是，SOD1显示出与几种与不同神经退行性疾病相关的基因和/或蛋白质的直接或间接关联，包括APP、APOE、SNCA、MAPT、TARDBP和FUS。总之，这些研究表明SOD1参与了更广泛的神经退行性分子景观，支持了传统上与不同蛋白质病相关的致病通路可能比以前认为的更加相互连接的概念。
SOD1与TDP-43病理学的关系
在与SOD1网络分析相关联的蛋白质中，TDP-43因其在ALS病理学中的核心作用而引起了特别关注。TDP-43是一种高度保守的、主要位于细胞核的RNA结合蛋白，通过与富含UG的RNA序列结合来调节可变剪接和RNA代谢的其他方面。在生理条件下，TDP-43形成动态的核内同源寡聚体，这是其剪接活性所必需的，同时阻止异常的自身关联和病理性聚集。
实验证据表明，在细胞应激条件下，SOD1和TDP-43在功能上是相连的。例如，甲基乙二醛诱导的代谢应激促进了SOD1/TDP-43的相互作用，支持了SOD1生物学中应激依赖性变化可能促进这些蛋白质之间串扰的观点。尽管多项实验研究支持SOD1和TDP-43之间的功能性相互作用，但其在人类疾病中共存的神经病理学相关性和程度仍未完全明了。
神经病理学研究普遍支持这样的观点：突变型SOD1介导的ALS遵循一条不同于在大多数ALS病例中观察到的典型TDP-43蛋白质病的致病途径。人体死后组织分析揭示了SOD1/TDP-43共病理的突变依赖性模式。在保留正常核TDP-43定位的脊髓运动神经元中观察到6.5倍的减少，伴随着磷酸化TDP-43（pTDP-43）的积累，这是一种TDP-43聚集的病理标志物，在受影响的脊髓运动神经元中呈现弥漫性胞质分布。相比之下，尽管存在高负荷的无序突变型SOD1病理学，但pTDP-43包涵体在SOD1-fALS中基本不存在，而在非SOD1-fALS和散发性ALS中则经常观察到。虽然在所有ALS亚型中都检测到了无序的SOD1病理学，但共现分析显示，在SOD1-fALS运动神经元中，突变型SOD1和pTDP-43病理学之间的重叠有限。
相反，野生型无序SOD1和pTDP-43在非SOD1-fALS和散发性ALS中频繁共存。这些发现表明，突变型SOD1聚集通过很大程度上独立于TDP-43病理学的机制驱动神经退行性变。因此，这可能反映了影响相同易感神经元群体的汇聚病理过程，尽管现有的神经病理学证据并未确定这些异常是机制上相关的还是独立发生的。这种解释得到了以下事实的进一步支持：在携带SOD1突变的ALS病例中未检测到可检测的pTDP-43病理学，而pTDP-43聚集仍然是散发性ALS和其他ALS-TDP亚型的一个突出的神经病理学特征。总之，这些研究支持了突变型SOD1和TDP-43在ALS谱系内定义了不同病理学特征的概念。
尽管如此，神经病理学上明显缺乏重叠并不能排除这些蛋白质之间存在直接分子相互作用的可能性。实际上，除了促进SOD1错误折叠外，实验研究表明，突变型SOD1可以影响TDP-43的磷酸化和胞质再分布，支持了在明显的蛋白质包涵体发展之前这些蛋白质之间存在功能性串扰的观点。TDP-43在人类细胞模型中促进内源性WT SOD1的错误折叠并诱导SOD1G85R报告蛋白的聚集，而两种蛋白质的共表达在体内协同促进轴突病变。这些效应依赖于特定的色氨酸残基，即TDP-43中的Trp68和Trp172以及SOD1中的Trp32，它们介导了SOD1的错误折叠、聚集和交叉播种。这些发现表明，尽管SOD1和TDP-43共病理学在患者组织中可能不一致地共定位，但在特定条件下，这两种蛋白质之间的直接相互作用可能发生，并可能促进疾病进展。
SOD1和TDP-43相关致病通路趋同的额外证据来自表观遗传学和蛋白质组学研究。在hSOD1G93A和prp-TDP-43A315T小鼠模型的皮质脊髓运动神经元中都观察到了5-甲基胞嘧啶水平的降低，表明DNA甲基化存在共同减少。然而，两种模型表现出相反的羟甲基化模式，hSOD1G93A小鼠中5-羟甲基胞嘧啶增加，而TDP-43A315T小鼠中水平降低，这表明尽管存在一些共享的分子改变，但不同的表观遗传程序可能构成了这些蛋白质病的基础。
同样，蛋白质组学分析揭示了SOD1和TDP-43相关相互作用网络之间存在大量重叠。在表达人类SOD1L126delTT的小鼠模型中，鉴定出392个突变型SOD1相互作用蛋白，其中大部分与mRNA加工相关。在这些相互作用因子中，11%对应于先前报道的TDP-43结合蛋白，富集分析将共享的相互作用组与ALS相关及其他神经退行性通路联系起来。总之，这些发现支持了一个模型，在该模型中，SOD1和TDP-43尽管表现出不同的神经病理学特征，但可能参与部分重叠的分子网络。
SOD1与AD相关通路的联系
越来越多的证据表明，SOD1也参与与AD相关的分子通路。其中，SOD1和tau之间的功能性相互作用提供了氧化还原调节与AD相关神经退行性变之间的潜在机制联系。mTORC1复合物对SOD1 Thr40位的磷酸化降低了其酶活性，从而调节过氧化氢的产生并影响线粒体DNA合成。Tau通过调节溶酶体mTORC1活性发挥上游作用，后者反过来控制SOD1的磷酸化和抑制。
在tau缺陷的神经元中，SOD1活性保持升高并对营养刺激反应较弱，而tau的重新表达恢复了mTORC1抑制SOD1的能力，从而维持了氧化还原平衡和线粒体复制。此外，与AD相关的病理条件，如暴露于Aβ寡聚体，会降低HEK293细胞和小鼠神经元培养物中的AKT和mTORC1信号活性，导致tau依赖性的SOD1活性增加。与这些实验结果一致，在AD患者的脑组织中也检测到了升高的SOD1活性。
临床研究进一步支持SOD1与AD相关病理学之间的关联。在AD患者的脑脊液（CSF）中检测到SOD1丰度增加。在三个独立的AD队列中进行的蛋白质组学分析进一步证明了CSF SOD1水平与总tau（t-tau）浓度呈正相关。总之，这些发现表明SOD1失调可能超出ALS范围，并参与与tau生物学、线粒体稳态和AD进展相关的分子通路。
SOD1与aSyn病理学的情境依赖性关联
类似的联系也被提出存在于SOD1与aSyn相关疾病（尤其是PD）之间。一项近期的实验模型表明，铜稳态受损在不存在SOD1突变或aSyn病理学的情况下促进了SOD1wt的错误折叠和黑质纹状体变性，这表明SOD1功能障碍可能独立于aSyn聚集而促成帕金森样表型。然而，SOD1与aSyn相关病理学之间的关系似乎是高度情境依赖性的。ALS中存在aSyn病理学的情况似乎在临床亚型之间是不同的。值得注意的是，关岛ALS-帕金森-痴呆复合征（ALS-PDC）是一种历史上流行于关岛和其他西太平洋地区人群的地方性神经退行性综合征，表现出与ALS和帕金森病重叠的神经病理学特征。在一组127名ALS患者（包括散发性、ALS-PDC和家族性形式）中，种子扩增试验在14%的脑脊液样本中检测到了具有种子活性的纤维状aSyn物种，而没有神经退行性疾病的对照组受试者均未检测出阳性。阳性率在散发性ALS中显著高于对照组，并且在ALS-PDC病例中尤其高。相比之下，与C9orf72或SOD1突变相关的家族性ALS表现出明显较低的aSyn种子活性。
虽然aSyn病理学似乎对SOD1-ALS的参与有限，但新出现的证据表明SOD1失调可能促成PD的病理学。在PD患者的黑质致密部（SNpc）中已经鉴定出SOD1铜结合能力、等电点和PTM谱的改变。值得注意的是，来自无SOD1突变的个体的死后SNpc组织显示出SOD1 PTMs的广泛改变，包括四个丝氨酸和天冬酰胺残基上的O-和N-糖基化以及N-乙酰葡糖胺化的显著减少。此外，先前与体外SOD1结构紊乱和聚集相关的八种非典型PTMs在PD组织中与对照组相比显著富集。这些发现在SOD1过表达和铜敲低（SOCK）小鼠模型中得到了部分重现，该模型结合了通过Ctr1敲低导致的铜可用性降低与SOD1wt过表达。SOCK小鼠表现出改变的SOD1 PTM谱、SNpc多巴胺能神经元和星形胶质细胞中SOD1包涵体增加，以及在不存在aSyn病理学的情况下的运动障碍。
虽然大多数研究集中在SOD1在经典神经退行性疾病中的参与，但新出现的证据表明，SOD1蛋白质病也可能发生在以严重细胞应激为特征的其他神经系统疾病中。在新生儿人类缺氧缺血性脑病（HIE）中，免疫组织化学分析在受影响的脑组织中同时发现了aSyn和SOD1病理物种。与未患HIE的对照组相比，HIE病例在大脑皮层、黑质、纹状体、内嗅皮层和海马体中，聚集和硝化的aSyn阳性细胞数量增加。对同一组织的检查还揭示了在神经元和胶质细胞群体中，包括皮层神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、纹状体神经元、海马CA1神经元和小脑浦肯野细胞，存在广泛的氧化/错误折叠SOD1免疫反应性。在其中的几个区域中观察到了不同的氧化/错误折叠SOD1的细胞内积累，包括核内、胞质内和包涵体样结构。
总之，这些发现表明SOD1与aSyn病理学之间的关系是高度情境依赖性的。尽管先前的研究提出了这些蛋白质之间的直接相互作用，但最近的证据表明，它们的病理重叠在不同神经退行性疾病之间可能有很大差异。特别是，aSyn病理学在SOD1相关的ALS中似乎有限，而SOD1失调越来越被认为是PD的一个特征。
SOD1作为生物标志物
鉴于其参与多种致病通路并存在于多种神经退行性疾病中，大量的努力集中在评估SOD1作为疾病相关过程的生物标志物，包括诊断、分子分类和神经退行性病理监测。本综述讨论的证据表明，可以在多个生物学复杂性水平上探索SOD1，包括蛋白质丰度、构象状态、翻译后修饰谱和种子活性。
临床研究已经在生物体液中发现了SOD1水平的改变。例如，在AD患者的脑脊液（CSF）中报告了SOD1丰度增加，其中SOD1浓度与总tau水平呈正相关。除了蛋白质丰度，神经病理学分析揭示了跨ALS亚型的无序SOD1积累的不同模式，表明构象改变的SOD1物种可能提供单独的总蛋白测量无法捕获的疾病相关信息。此外，在PD中已鉴定出疾病特异性的SOD1 PTMs改变，支持SOD1 PTM特征可作为不同神经退行性过程生物标志物的可能性。
在新兴方法中，种子扩增技术对于检测致病性蛋白质构象体显示出了特别的希望。实时震动诱导转化（RT-QuIC）检测在高达10-5稀释度的运动皮层和脊髓样本中检测到了SOD1种子，在家族性和散发性ALS病例中都观察到了种子活性。值得注意的是，在家族性和散发性ALS病例中都检测到了种子活性。这些发现提供了强有力的证据，表明病理性SOD1构象体代表了疾病相关的分子物种，并支持将种子活性用作潜在蛋白质病过程的标志物。然而，目前对死后神经组织的依赖代表了临床转化的主要限制，凸显了对研究SOD1种子是否能在更易获得的生物体液或外周样本中检测到的需求。
总的来说，这些观察结果突显了基于SOD1的生物标志物日益增长的潜力，并表明未来整合蛋白质丰度、结构状态、翻译后修饰模式和种子活性测量的方法可能会改善疾病表征、患者分层和神经退行性过程的监测。这种多维策略最终可能比传统的单独蛋白质定量提供更高的灵敏度和疾病特异性。然而，需要进一步的研究来确定其在不同神经退行性疾病中的临床实用性、灵敏度和特异性。
最后，除了其诊断潜力，SOD1还可以作为治疗靶点参与的药效学生物标志物。脑渗透性HDAC6抑制剂EKZ-438的治疗在临床前ALS模型中显著减少了错误折叠SOD1的积累，并伴有轴突运输、运动表现和血浆生物标志物（包括神经丝轻链（NfL）、烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）和肝细胞生长因子（HGF））的改善。这些发现表明，监测疾病相关的SOD1物种除了反映潜在的蛋白质稳态功能障碍外，还可能为治疗效果提供有价值的读数。
针对SOD1病理学的治疗策略
靶向SOD1-TDP43交叉播种
TDP-43和SOD1之间色氨酸依赖性交叉播种机制的识别为基于机制的治疗干预开辟了新机会。靶向TDP-43 RRM1结构域（包含Trp172）的单链胞内抗体在HEK293细胞中将SOD1错误折叠减少了约两倍。此外，用5-氟尿苷（5-FUrd）联合补充尿苷以减轻毒性的处理，阻断了SOD1暴露的Trp32残基，并显著减少了TDP-43诱导的SOD1聚集，支持了靶向Trp32的治疗策略可能减弱ALS中SOD1介导的神经毒性的概念。这些发现表明，破坏参与SOD1/TDP-43交叉播种的特定分子决定因素可能代表了限制ALS中蛋白质错误折叠传播和下游神经毒性的有前景的策略。
支持SOD1-TDP-43轴治疗调节的额外证据来自携带TDP-43突变的人类诱导多能干细胞（hiPSC）模型。用米托蒽醌（mitoxantrone）处理，一种合成的核酸嵌入剂和拓扑异构酶II抑制剂，将SOD1表达降低到与非突变细胞中观察到的水平相当的水平，进一步支持了TDP-43病理学与SOD1失调之间的分子串扰。
增强自噬和溶酶体清除
鉴于在SOD1相关病理学中观察到的蛋白质稳态破坏，自噬通路的调节已成为一种潜在的治疗策略。自噬降解长寿命蛋白质、错误折叠的蛋白质聚集体和受损的细胞器，从而有助于维持细胞蛋白质稳态。在此背景下，用漆黄素（fisetin）（一种已知能调节自噬活性的生物活性类黄酮）处理SOD1G93A表达细胞，显示出剂量依赖性地减少SOD1聚集，并通过激活Nrf2通路增加自噬相关标志物（包括LC3-II）的表达。
类似地，用AR12（一种抗病毒伴侣蛋白ATP酶抑制剂）与抗肿瘤药物来那替尼（neratinib）联合处理，诱导自噬体形成，增强自噬流，并降低SOD1G93A表达，进一步支持了自噬诱导化合物促进致病性SOD1物种清除的治疗潜力。
除了直接刺激自噬，靶向溶酶体生物发生的治疗方法也显示出前景。异丁司特（ibudilast），一种具有抗炎活性的非选择性磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，抑制mTORC1信号并促进TFEB依赖性溶酶体生物发生。在转染的HEK细胞中，异丁司特减少了截短的TDP-43和SOD1G93A的积累。总之，这些发现表明，增强自噬和溶酶体降解通路可能代表了减少易聚集蛋白质负担和恢复SOD1相关神经退行性变中蛋白质稳态的有效策略。
调节蛋白质稳态和蛋白质质量控制
除了自噬和溶酶体通路，几种治疗方法集中在增强细胞蛋白质质量控制网络的其他组成部分。这些机制包括分子伴侣系统、轴突运输通路、蛋白质泛素化和泛素-蛋白酶体系统（UPS），所有这些都有助于维持蛋白质稳态和清除易聚集的蛋白质。
组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）是一种主要位于细胞质的酶，以其α-微管蛋白去乙酰化酶活性及其在调节蛋白质稳态和细胞内运输中的作用而闻名。用EKZ-438（一种新一代HDAC6抑制剂）处理，减少了来自SOD1G93A大鼠的原代运动神经元中错误折叠SOD1的积累并增加了神经元存活。此外，EKZ-438改善了SOD1G93A小鼠的运动性能并增强了逆行轴突运输，支持HDAC6抑制作为减轻SOD1介导的神经退行性变的有前景策略。
除了自噬，UPS是参与蛋白质质量控制的另一个主要细胞内通路，因此已成为一个潜在的治疗靶点。UPS负责选择性降解错误折叠的、受损的以及其他参与细胞通路的蛋白质，从而有助于维持细胞蛋白质稳态和稳态。用伊曲康唑（itraconazole）处理增强了蛋白酶体活性，促进了错误折叠蛋白质的降解，并减少了细胞模型中SOD1G37R、aSynS87A和亨廷顿蛋白的聚集。
类似地，Praja 1（PJA1），一种RING指E3泛素连接酶，通过促进其泛素化，减少了SOD1G93A聚集体的形成，并降低了aSynwt和aSynA53T的磷酸化。与其作为E3泛素连接酶的作用一致，PJA1也经历自身泛素化和快速的蛋白酶体降解。对人类死后组织的分析进一步表明，SOD1-ALS运动神经元中的胞质内透明包涵体、PD中的脑干型和皮质型路易体以及HD中的核内包涵体对PJA1均无免疫反应性。总之，这些研究突显了通过靶向HDAC6信号、蛋白酶体降解和蛋白质泛素化的互补方法来恢复蛋白质质量控制机制的治疗潜力。此类策略可能促进致病性蛋白质物种的清除，并抵消SOD1相关疾病特征性的蛋白质稳态失衡。
直接靶向SOD1
SOD1作为治疗靶点的临床验证进一步增强了对其调节其病理效应的策略的兴趣。托夫生（Tofersen），一种促进RNase H介导的SOD1 mRNA降解并减少SOD1蛋白合成的反义寡核苷酸，目前已获批用于治疗成人SOD1相关ALS。来自3期VALOR试验及其开放标签扩展的长期数据进一步提供了证据，表明持续的SOD1抑制可以改变SOD1-ALS的病程。在该研究中，托夫生治疗与脑脊液SOD1和NfL的持续降低相关，这与持续的靶点参与和减少的神经轴突损伤一致。值得注意的是，在进展较快的亚组中，与延迟启动相比，早期治疗与大约3.4年的无事件生存期延长相关。
此外，在一项包含18名接受托夫生治疗的患者的多中心研究中，治疗期间CSF神经丝水平的进行性降低伴随着神经炎症标志物SerpinA1和CHI3L1的增加。
