《Cardiovascular Intervention and Therapeutics》：Novel device-based and catheter-directed therapies for heart failure with preserved ejection fraction
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射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）因其复杂的病理生理机制和显著的临床异质性，构成了重大的临床与治疗挑战。尽管针对合并症的传统经验性策略仅取得有限成功，但近年来在分子、血流动力学和自主神经功能谱分析方面的进展，已推动了向表型导向、个体化管理模式的根本性转变。临
射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）因其复杂的病理生理机制和显著的临床异质性，构成了重大的临床与治疗挑战。尽管针对合并症的传统经验性策略仅取得有限成功，但近年来在分子、血流动力学和自主神经功能谱分析方面的进展，已推动了向表型导向、个体化管理模式的根本性转变。临床试验的见解强调，精准的患者筛选对于治疗疗效至关重要；例如，房间隔分流介入治疗主要在没有运动肺血管阻力升高的患者中显示出临床获益，而不当应用则有右心室失代偿的风险。与此同时，新型器械治疗模式，包括经皮迷走神经刺激、心脏收缩力调节、内脏神经消融和可调节房间隔分流装置，正作为直接针对全身性炎症、钙处理受损和容量再分布等潜在机制的有前景途径而兴起。展望未来，HFpEF的管理模式将日益从单一疗法转向协同性多模式策略。将已确立的基础药物治疗（如钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂）与持续性肺动脉压监测及靶向介入器械相结合，具有建立闭环、个体化治疗策略的巨大潜力。在本综述中，研究人员综合了当前的临床证据，强调了关键的解剖学和血流动力学考量，评估了新兴的器械平台，并讨论了旨在优化HFpEF患者精准医疗的未来战略视角。
论文主体内容总结
病理生理驱动的介入策略
HFpEF的临床管理历来受限于该综合征深度的病理生理异质性。与由心肌收缩力相对一致性下降驱动的射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）不同，HFpEF涵盖了左心室舒张功能障碍、左心房（LA）力学受损、全身性微血管炎症、变时性功能不全以及自主神经系统调节紊乱之间复杂的相互作用。这种多因素特性解释了为何传统的一刀切式神经激素系统药物阻滞策略未能产生一致的临床获益。即使将钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂作为基础心衰治疗应用于临床，症状恶化和反复住院的残余风险仍然显著。
因此，治疗模式正从泛化的药物治疗策略转向靶向的精准医疗策略。新型导管导向和侵入性治疗因其能够直接通过机械或神经生理学途径纠正特定病理生理缺陷而成为极具吸引力的选择。目前，这些新兴介入策略可大致归为两大病理生理靶点：血流动力学调节，以及针对容量和血管阻力控制的神经调节。血流动力学调节类干预旨在机械性降低左心房压力（LAP）或密切监测压力以优化容量状态，代表包括房间隔分流装置（IASD）和植入式血流动力学监测系统（如CardioMEMS）。针对自主神经系统的干预则旨在恢复心血管稳态，包括肾去神经术（RDN）、内脏大神经（GSN）消融和经皮肺动脉去神经术（PADN）等。
血流动力学调节
经导管房间隔分流装置（IASD）
IASD是一种突出的经导管方法，旨在解决HFpEF的核心血流动力学异常，即LAP超负荷。通过部署带有8mm中央开窗的自膨胀镍钛合金框架，IASD建立了一个受控的左向右房间隔通道。这种压力依赖性减压通路可有效将血液分流至顺应性良好的右心循环，从而减轻肺淤血并降低运动期间的LAP，而不会诱发显著的右心室负荷过重或全身性低氧血症。早期临床研究如单臂REDUCE LAP-HF I期试验确认了IASD的手术安全性，并显示在6个月随访时运动血流动力学、功能能力和生活质量指标显著改善。随后的REDUCE LAP-HF I随机试验进一步验证了这些生理获益，与假手术对照相比，IASD在运动诱导的肺毛细血管楔压（PCWP）降低方面表现出优越性，同时在一年的随访中保持了良好的装置通畅性和安全性。
然而，关键的REDUCE LAP-HF II试验纳入了626例左心室射血分数≥40%的症状性患者，未能达到其主要复合终点，IASD在预防心血管死亡、卒中或反复心衰事件方面未显示出总体优越性。严格的亚组分析揭示，IASD植入的临床反应高度依赖于基线肺血管和右心特征。具体而言，表现为潜在肺血管疾病（运动峰值肺血管阻力超过1.74 Wood单位）、显著右心房扩大或严重运动诱导性肺动脉高压（PH）的患者，在装置植入后遭受了不良血流动力学负荷和心衰事件增加。相反，肺血管储备保留的个体则从左心房减压中获得了有意义的治疗获益。
神经调节与容量再分布
导管导向肾去神经术（RDN）
导管导向RDN近年来作为难治性高血压的新型器械治疗而备受关注。RDN通过消融肾交感神经来阻断神经-心脏-肾脏轴。尽管早期SYMPLICITY HTN-3试验的阴性结果曾使热情受挫，但当代第二代随机试验（如SPYRAL HTN和RADIANCE项目）采用了严谨的设计、24小时动态血压监测和标准化用药方案，一致证明了RDN可安全且显著地降低血压。除全身血压控制外，RDN对HFpEF具有重要的治疗意义。交感神经过度激活是连接难治性高血压与HFpEF的关键机制桥梁，可促进变时性功能不全、神经激素和容量超负荷以及加重舒张功能障碍的心肌纤维化。通过阻断肾交感传出和传入通路，RDN可减少中枢交感神经输出、降低血压变异性、减弱清晨血压激增并降低静息心率。
在高血压性心脏病和HFpEF的早期临床评估中，RDN介导的交感神经抑制作用可降低全身血管阻力并改善舒张期松弛和心脏肥厚的超声心动图指标。在高血压HFpEF队列中的前瞻性评估证实，RDN可显著降低左心室充盈压、减弱运动期间PCWP激增并增强功能性运动能力。此外，交感神经过度驱动会激活免疫细胞并释放促炎细胞因子，导致内皮损伤和冠状动脉微血管功能障碍。RDN通过抑制全身性炎症和自主神经失衡，保护内皮完整性、缓解冠状动脉微血管功能障碍并阻止HFpEF中的不良心肌基质重塑。
内脏大神经（GSN）消融
除RDN外，通过GSN消融进行的内脏血管床靶向神经调节已成为解决HFpEF病理性容量再分布的新型介入策略。内脏循环作为人体主要的动态容量储备库，容纳约25%的总血容量。在体力应激或运动时，交感神经激活触发沿GSN的传出信号，诱导内脏血管收缩并迅速将血液转移到中枢心肺循环。在HFpEF患者中，由于基线交感神经张力增高且左心室顺应性降低，这种突然的容量转移导致LAP和PCWP急剧过度升高，直接驱动劳力性呼吸困难和临床失代偿。
GSN消融直接中断这一交感传出驱动，促进内脏血管舒张并显著增强腹部储备库的静脉容量。通过防止应激诱导的内脏静脉收缩，该手术在运动期间将血液保留在腹腔内，有效减弱运动性PCWP激增，而不损害心肌收缩力或需要激进的全身性利尿剂调整。早期干预采用胸腔镜外科内脏神经切除术实现去神经支配，但治疗进展已促成经导管、血管内消融系统的开发，提供了创伤显著更小的手术途径和良好的安全性。
GSN消融的临床评估提供了对HFpEF管理的重要生理学见解。早期开放标签可行性研究显示显著的血流动力学改善，包括运动诱导的PCWP显著降低，以及功能性运动能力、六分钟步行距离（6MWD）和堪萨斯城心肌病问卷评分的纵向改善。然而，评估血管内GSN消融的随机、假手术对照REBALANCE-HF试验在广泛的HFpEF人群中显示出中性主要结局，表明复合临床终点的总体改善未达到统计学显著性。这些发现强调，GSN消融可能并非一种适用于所有患者的疗法，而更适合具有容量敏感性血流动力学和主要自主神经功能障碍特征的特定HFpEF亚组。
用于血管阻力控制的神经调节
经皮肺动脉去神经术（PADN）
PADN是一种新兴的导管导向疗法，旨在利用射频能量、超声或手术方法破坏肺动脉主干及其分叉周围的局部交感神经。该干预针对晚期心衰状态中常见的自主神经失衡，其中交感神经过度活跃和循环儿茶酚胺升高导致不良的肺血管张力和进行性心脏重构。尽管历史上主要在毛细血管前肺动脉高压和混合性前后毛细血管性PH中进行研究，近期研究已将PADN的应用范围扩展至合并孤立性毛细血管后PH（IpcPH）的HFpEF。
PADN在HFpEF中的治疗潜力依赖于改变神经体液信号以减轻左心室充盈压并改善心脏顺应性。交感神经消融减弱循环儿茶酚胺的释放并恢复受损的心率变异性。原理验证数据显示，PADN对左心室舒张期松弛产生即时有利影响。在高分辨率左心室压力-时间导数监测的临床评估中，PADN导致平均肺动脉压（PAP）和PCWP的急性降低。关键的是，这些血流动力学改善伴随着左心室压力衰减最小速率（dP/dtmin）的统计学显著下降（这是主动左心室心肌松弛的关键指标），而不改变最大dP/dt、心输出量或左心室收缩末期压力。这表明PADN直接增强早期左心室舒张期充盈力学，而非单纯依赖全身性血管舒张或变力效应。
在HFpEF中，慢性后负荷和交感神经高反应性降低了肺动脉电容（肺血管床缓冲搏动性血流的能力），这急剧增加了右心室（RV）后负荷。这种顺应性下降破坏了RV收缩力与肺血管阻抗之间的机械匹配，导致RV-肺动脉（PA）失耦联。通过在肺动脉分叉处消融交感驱动，PADN降低肺血管张力和动脉僵硬度，从而增加肺动脉电容。肺动脉电容的恢复降低了总RV后负荷并改善心脏顺应性，逆转RV-PA失耦联并防止RV扩张和衰竭。
临床评估证实，PADN可通过标准右心导管检查路径安全实施。既往试验和早期临床队列一致显示功能性表现的显著改善，反映在6MWD的显著增加和NYHA功能分级的降低。手术安全性良好，手术并发症极少。然而，研究常依赖功能性替代指标而非硬性临床终点，6MWD固有地易受日常表现变异和学习效应的影响。PADN影响慢性心室重构、心肌僵硬度和肌联蛋白/胶原蛋白磷酸化的完整细胞和分子通路仍在研究中，需要更大规模的随机假手术对照试验来确认长期疗效并确定最佳患者选择标准。
HFpEF的其他器械治疗
心脏收缩力调节（CCM）
CCM是一种新兴的器械治疗，旨在增强心肌收缩力而不增加心肌耗氧量。通过连接右心室间隔部导线的植入式脉冲发生器，CCM在绝对不应期期间施加高压、非兴奋性双相电脉冲。与传统的起搏不同，这些电信号不产生动作电位或改变基本心律。CCM的治疗获益源于三个主要机制：恢复钙稳态、增强自主神经平衡和逆转病理性基因表达。CCM促进受磷蛋白的磷酸化，解除其对肌浆/内质网Ca2+-ATP酶2a（SERCA2a）的抑制作用，从而改善细胞内钙处理和肌浆网钙摄取。长期CCM刺激抑制中枢交感神经输出，同时增强迷走神经张力，恢复自主神经平衡。尽管CCM最初在HFrEF中评估，但新兴的初步数据显示其正性肌力和逆重构效应可能扩展至HFpEF患者，提供运动能力和健康状态的潜在改善。
压力反射激活治疗（BAT）
BAT通过电刺激颈动脉窦压力感受器来靶向HFpEF特征性的自主神经失衡，抑制增强的交感驱动并增强副交感神经张力。在合并难治性高血压的HFpEF患者中，BAT降低全身血管阻力、动脉压和心率，从而减轻左心室后负荷和心肌壁应力。机制上，交感神经放电减少抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮轴活性，促进肾动脉血管舒张、促进利钠并缓解加重左心室舒张僵硬度和左心房扩张的全身血管僵硬度。可行性研究显示，第一代BAT系统降低了难治性高血压合并症状性HFpEF患者的血压并改善了6MWD和左心室质量。然而，目前BAT用于HFpEF的临床证据仍受限于小样本队列、早期试验终止和不完整的安全性报告。BAT主要对高血压-血管型HFpEF表型具有治疗潜力，但需要更大规模、良好对照的随机试验来确定其明确的临床疗效和安全性。
迷走神经刺激（VNS）
VNS旨在通过增加副交感神经张力和抑制中枢交感神经输出来恢复交感-迷走神经平衡。可通过颈部迷走神经电极侵入性递送，或通过低水平经皮耳屏刺激非侵入性递送。VNS抑制全身性神经炎症，降低循环促炎细胞因子（如TNF-α和IL-8）水平，并增强微血管一氧化氮生物利用度。这些信号通路可缓解内皮功能障碍、抑制心脏肥厚并减少细胞外基质纤维化，直接改善左心室心肌顺应性和舒张期松弛。ANTHEM-HFpEF试验首次研究了慢性VNS在HFpEF患者中的安全性和可行性，显示迷走神经调节与NYHA分级、6MWD、生活质量、自主神经张力和心脏电稳定性的显著改善相关。随后的一项随机临床试验评估了慢性低水平耳屏刺激（LLTS）对以炎症-代谢表型为主的HFpEF患者心脏功能、运动能力和炎症的影响，发现左心室整体纵向应变、肿瘤坏死因子-α水平和生活质量均显著改善。该治疗在肥胖、糖尿病和高血压相关的炎症-心脏代谢表型中显示出特别的前景。
左心房（LA）起搏
LA起搏是一种靶向电干预，旨在治疗HFpEF患者中常见的变时性功能不全和机电不同步。通过直接起搏左心房，LA起搏优化心房收缩的时机，增强LA机械功能并恢复生理性LA-LV压力梯度。这种同步化的心房助推可改善舒张早期和晚期充盈而不诱导显著的心室不同步，从而降低运动期间的平均LAP和PCWP。既往研究发现在高血压HFpEF患者中，约125次/分的LA起搏可导致有益的心脏重构并降低左心室舒张末期容积和充盈压。近期myPACE试验显示，适度加速的个体化起搏耐受性良好，并改善了B期和C期HFpEF患者的生活质量、NT-proBNP、体力活动和心房颤动情况。该治疗对心房功能障碍和变时性功能不全表型具有特别的临床相关性，尤其是在合并HFpEF的早期LA功能障碍患者中。
未来方向与展望
HFpEF治疗格局正迅速从经验性合并症管理转向针对特定血流动力学、自主神经和分子表型的靶向干预。鉴于HFpEF深度的病理生理异质性，未来的治疗突破将依赖于完善多模式治疗范式、验证非药物学模式以及利用精准的患者选择策略。历史临床试验的一个主要局限性是在单一诊断标签下广泛纳入不同的患者亚组。未来研究必须优先通过先进多模态影像、侵入性运动血流动力学和多组学谱分析进行精细的表型谱分析，以指导个体化治疗。临床试验数据强调了严格患者筛选的绝对必要性。同时，针对自主神经失衡和充盈压升高的器械治疗提供了有前景的途径。最终，未来的临床范式将从单一疗法转向整合性多模式方法，将已确立的药理学标准与持续性血流动力学监测和靶向介入器械相结合，以建立闭环、个体化的HFpEF治疗策略。
结论
HFpEF涵盖了高度复杂的心血管和全身性临床表型谱系。虽然基础药理学选择已取得进展，但器械和神经调节干预对具有特定血流动力学特征的患者具有变革性潜力。未来的进展依赖于优化精准表型选择、验证闭环多模式治疗以及建立纳入纵向动态监测的稳健临床试验设计。最终，从泛化治疗向靶向、表型驱动范式的转变将定义HFpEF管理新时代的临床疗效和患者结局改善。
