脑驻留CD8? T细胞以性别依赖性方式参与阿尔茨海默病神经退行性病变

《Cellular and Molecular Neurobiology》：The Impact of a Short-Term Reduction in CD8+ T Cells on Aged APP/PS1 Mice

　　

摘要

CD8? T细胞浸润阿尔茨海默病（AD）患者的脑实质，定位于小胶质细胞和神经元附近。尽管近期研究发现这些细胞能够克隆扩增并具有独特的表型，但它们在疾病发病机制中的贡献仍知之甚少。为探究这些细胞在AD中的作用，我们首先对老年转基因AD（APP/PS1）小鼠进行探索性免疫肽组学分析，以鉴定可能驱动CD8? T细胞招募的潜在人类白细胞抗原I类分子呈递抗原。令人意外的是，与对照脑相比，转基因脑中并未发现任何肽段过度表达，提示不存在主导性抗原特征。随后，我们采用流式细胞术表征脑浸润CD8? T细胞，发现在老年APP/PS1小鼠中，这些细胞表现出与循环中的对应细胞不同的组织驻留表型。为评估其功能相关性，我们通过连续三天注射抗CD8抗体诱导两岁APP/PS1小鼠短期内CD8? T细胞耗竭，并随后分析脑病理及基因表达。CD8? T细胞耗竭有效减少了血液和脑中的CD8? T细胞数量。尽管淀粉样斑块负荷未发生变化，但雌性小鼠显示斑块周围LAMP1?营养障碍神经纤维减少及磷酸化tau沉积降低。这些效应伴随小胶质细胞数量适度增加及海马Il1b表达升高。综上所述，这些发现表明脑驻留CD8? T细胞以潜在的性别依赖方式参与AD相关神经退行的特定方面（尽管仍需进一步实验验证），支持了CD8? T细胞在AD进展中此前被低估的作用。