《Frontiers in Neurology》：Intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke after reversal of warfarin anticoagulation in patients with mechanical heart valve prostheses and an INR?>?1.7
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摘要
背景：接受口服抗凝药（oral anticoagulant, OAC）治疗的患者中，急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）的发生并不少见。尽管在华法林在常规临床实践中已大部分被直接口服抗凝药取代，但在某些特定适应证中，尤
摘要
背景：接受口服抗凝药（oral anticoagulant, OAC）治疗的患者中，急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）的发生并不少见。尽管在华法林在常规临床实践中已大部分被直接口服抗凝药取代，但在某些特定适应证中，尤其是机械心脏瓣膜假体患者，华法林仍是唯一获批的抗凝药物。此类患者的国际标准化比值（international normalized ratio, INR）是决定能否接受静脉溶栓（intravenous thrombolysis, IVT）的关键因素。研究人员提出了一种潜在有效的治疗策略，即使用四因子凝血酶原复合物（four-factor prothrombin complex concentrate, 4F-PCC）快速逆转华法林抗凝作用后立即进行IVT。
方法：研究人员报告了两例临床表现相似的病例，两例患者均因机械主动脉瓣置换术而长期接受华法林治疗。第一例为76岁男性AIS患者，表现为右下肢完全瘫痪、右上肢轻瘫及右侧中枢性面瘫，INR为3.2。第二例为76岁女性，表现为构音障碍、左侧中枢性面瘫及左侧偏瘫，入院INR为1.91。两例患者的CT血管成像（CT angiography, CTA）均未显示适合血管内治疗的大动脉闭塞。
结果：两例患者均接受了4F-PCC以快速实现INR正常化，随后立即行标准IVT。两例患者均获得显著的神经功能改善，未出现出血性或血栓栓塞性并发症。3个月随访时，两例患者均实现完全功能恢复，无残留神经功能缺损。总之，在缺乏其他标准再灌注治疗选择的情况下，所选方案可带来良好的临床结局，与既往发表的病例报告一致。
论文解读：4F-PCC逆转华法林抗凝后静脉溶栓治疗机械心脏瓣膜伴INR>1.7的急性缺血性卒中
**一、研究背景与问题**
缺血性卒中（ischemic stroke, IS）是接受口服抗凝药（oral anticoagulant, OAC）治疗患者中常见的临床事件，尤其当OAC用于非瓣膜性心房颤动（non-valvular atrial fibrillation, AF）的心源性栓塞预防、机械心脏瓣膜置换术后抗凝以及静脉血栓栓塞症的治疗与二级预防时。OAC主要包括维生素K拮抗剂（vitamin K antagonists, VKAs）和直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants, DOACs）。由于DOACs具有更优的药理学和安全性特征，过去十年中其在常规实践中已大部分取代VKAs。然而，在机械心脏瓣膜假体患者中，VKA（特别是华法林）仍是不可或缺的抗凝选择。尽管接受了适当的OAC治疗，患者仍存在急性缺血性卒中风险，年发生率约为1%–9%。对于正在服用VKAs的患者，静脉溶栓（intravenous thrombolysis, IVT）仅在INR≤1.7时被允许；INR>1.7是IVT的禁忌证，主要顾虑是症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage, SICH）风险增加。当前指南不常规推荐在IVT前使用凝血酶原复合物逆转VKA效应，因为缺乏充分的安全性和有效性数据，且存在血栓栓塞并发症风险。对于机械心脏瓣膜患者，还需考虑逆转抗凝后瓣膜血栓形成的特定风险。因此，探索在INR>1.7情况下安全实施IVT的策略具有重要临床意义。
**二、研究目的与病例总结**
研究人员报告了两例来自两个中心的机械主动脉瓣置换术后长期服用华法林的患者，均因急性缺血性卒中入院，入院INR均>1.7。两例均接受4F-PCC快速逆转抗凝，随后立即实施标准IVT。第一例为76岁男性，入院NIHSS评分9分，INR 3.2；4F-PCC 30 IU/kg给药后INR降至1.2，随后给予阿替普酶65 mg。第二例为76岁女性，NIHSS评分7–9分，INR 1.91；4F-PCC 1500 IU（25 IU/kg）给药后INR降至1.3，随后给予阿替普酶72 mg。两例均未在逆转时合用维生素K，以避免抗凝中断时间延长。治疗后两例均无颅内出血或血栓栓塞并发症，3个月时改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分均为0，达到完全功能恢复。
**三、关键技术方法**
研究人员回顾性分析了两个中心的两例病例。纳入标准为：存在临床显著的缺血性卒中、机械主动脉瓣、使用华法林、初始INR>1.7、接受4F-PCC和IVT。初始检查包括标准CT和CT血管成像（CT angiography, CTA）。采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评估临床状态，出院时和3个月时采用mRS评估功能结局。安全性评估依据治疗后前7天内是否出现出血性或血栓性并发症。4F-PCC（Ocplex?）用于快速逆转华法林抗凝，随后立即给予阿替普酶（Actilyse?）标准方案IVT。点-of-care INR检测用于实时指导治疗。治疗后早期（18–19小时）进行CT复查以排除颅内出血，随后启动低分子肝素（low molecular weight heparin, LMWH）桥接抗凝并重新建立华法林治疗。
**四、研究结果**
**病例1：** 76岁男性，经空中急救直接转运至综合卒中中心。入院时表现为右侧中枢性面瘫、重度右侧偏瘫、右侧肢体触觉减退，NIHSS评分为9分。既往机械主动脉瓣置换（2015年），合并高血压、高脂血症、2型糖尿病。点-of-care INR检测显示INR 3.2。CT平扫未见急性异常，CTA未见大血管闭塞或显著狭窄。基于神经功能缺损严重程度，评估风险获益后经知情同意行IVT。4F-PCC 30 IU/kg给药后INR降至1.2，随后阿替普酶65 mg标准方案静脉溶栓。门到针时间37分钟，发病到治疗时间98分钟。由于机械主动脉瓣存在，有意未给予维生素K。IVT后连续INR监测稳定且在1.6以下。治疗后19小时CT未见颅内出血，随后予以LMWH桥接并重新启动华法林。MRI证实左额叶皮质梗死。患者于第12天出院，独立行走，日常生活完全独立，出院mRS为2。3个月随访时mRS为0，功能结局优秀。
**病例2：** 76岁女性，症状发作后约1.5小时就诊，表现为构音障碍、左侧中枢性面瘫、左侧偏瘫及左侧肢体触觉减退，NIHSS评分波动于7–9分。既往机械主动脉瓣置换后长期服用华法林3 mg/日，合并高血压、高尿酸血症。CT平扫无急性异常，CTA未见颅内外大血管闭塞或显著狭窄。床旁凝血仪检测INR为1.91。4F-PCC 1500 IU（25 IU/kg）给药后INR降至1.3，随后阿替普酶72 mg标准方案静脉溶栓。门到针时间31分钟。同样未给予维生素K。治疗后24小时内神经功能显著改善。治疗后18小时CT未见脑梗死或颅内出血，无任何与4F-PCC或阿替普酶相关的并发症。IVT后连续INR监测稳定在1.4–1.7之间。同样采用LMWH桥接直至达到治疗性INR。华法林维持剂量增至5 mg/日，出院时INR 2.72。第8天出院，仅遗留轻度左侧中枢性面瘫和左上肢轻微无力。3个月随访时mRS为0。
**五、讨论与结论**
本报告描述了机械主动脉瓣置换患者中，使用4F-PCC紧急逆转华法林抗凝后成功实施IVT的两例病例。两种治疗均未导致出血性并发症（包括SICH），且患者获得良好功能结局。4F-PCC能快速降低并使INR正常化，尤其适用于紧急情况。尽管4F-PCC具有促血栓风险，但荟萃分析显示该风险不超过2.5%。既往证据仅限于少数病例报告和一项包含26例患者的病例系列（Chausson等），其中平均基线INR为2.3±0.6，逆转后降至1.3±0.2，无患者发生SICH或急性血栓并发症，3个月时61.5%患者实现功能独立（mRS≤2）。研究人员有意未联合使用维生素K，因为维生素K起效延迟但作用持久；在机械心脏瓣膜患者中，长时间抗凝中断可能增加瓣膜血栓形成的风险。因此，目标是实现快速、实验室确认的抗凝逆转，同时尽量减少抗凝中断时间，并尽快恢复抗凝治疗。IVT后24小时是风险关键期：抗凝或抗血小板治疗通常因出血风险而禁忌，而抗凝不足又存在瓣膜血栓风险。研究人员在IVT后18–19小时即行CT复查，排除颅内出血后立即启动LMWH桥接。选择4F-PCC而非3F-PCC是因为4F-PCC包含因子VII，有助于快速纠正凝血酶原时间和INR，且比较研究显示4F-PCC达到目标INR纠正的频率更高，而血栓栓塞风险无显著差异。
**局限性：** 本报告仅基于两例病例，无法为评估安全性和有效性提供充分基础，也不能推广至更广泛人群。个体临床决策可能存在选择偏倚。因此，该方法应在更大规模观察性队列和可能的前瞻性研究中进一步评估。此外，需考虑其他出血风险因素（如既往严重出血、颅内出血史、未控制的高血压、早期缺血改变范围、脑微出血等），以及患者种族背景等可能因素。现有荟萃分析显示，亚洲和白人人群中症状性颅内出血发生率无显著差异（p=0.20）。
**结论：** 两例病例表明，使用4F-PCC紧急逆转华法林抗凝后，快速实现INR正常化，随后实施IVT未发生SICH或其他严重并发症。然而，鉴于病例数有限，这些观察不足以评估该方案的安全性或有效性，也不足以修改现行指南。对于机械心脏瓣膜合并急性缺血性卒中且INR>1.7的患者，在仔细评估缺血和出血风险（包括患者出血并发症史及临床和影像学危险因素）后，4F-PCC逆转华法林效应后IVT可能是部分经个体化评估病例的潜在治疗选择。需要更多临床数据来评估该方法的安全性和有效性。
