《Frontiers in Neurology》：Eosinophils, malignant brain edema, and functional outcome after mechanical thrombectomy: a mediation analysis
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目的：探讨入院时嗜酸性粒细胞计数与机械取栓（MT）术后恶性脑水肿（MBE）及术后3个月不良功能预后之间的独立关联，并通过中介分析量化MBE在嗜酸性粒细胞与预后关联中的统计学贡献。
方法：共纳入2017年5月至2023年1月期间连续接受MT治疗的442例急性缺血
目的：探讨入院时嗜酸性粒细胞计数与机械取栓（MT）术后恶性脑水肿（MBE）及术后3个月不良功能预后之间的独立关联，并通过中介分析量化MBE在嗜酸性粒细胞与预后关联中的统计学贡献。
方法：共纳入2017年5月至2023年1月期间连续接受MT治疗的442例急性缺血性卒中（AIS）患者。采用多变量logistic回归分析评估嗜酸性粒细胞与MBE及不良预后的关联，并通过中介分析量化MBE的统计学中介效应。
结果：98例（22.17%）患者发生MBE。在对混杂因素进行全面校正后，标准化嗜酸性粒细胞每增加1个标准差（SD）与MBE风险降低独立相关（OR=0.165；95% CI：0.055–0.498；p=0.00137）。按中位数将嗜酸性粒细胞二分类后结果一致（OR=0.168；95% CI：0.086–0.328；p<0.00001）。标准化嗜酸性粒细胞亦与不良预后风险降低独立相关（OR=0.620；95% CI：0.475–0.810；p=0.00045）。中介分析显示MBE对嗜酸性粒细胞与预后关联的统计学贡献较小：间接效应为?0.2109（95% CI：?0.4016至?0.0500；p<0.001），中介比例为12.05%（95% CI：2.92–26%）。
结论：入院时嗜酸性粒细胞水平较低与MBE及3个月不良功能预后风险升高独立相关。中介分析表明，MBE在统计学上解释了嗜酸性粒细胞与预后关联的12.05%（95% CI：2.92–26%）。上述发现为假设生成性结果，需外部多中心验证。
研究背景与目的
机械取栓（MT）目前是急性缺血性卒中（AIS）大血管闭塞的标准治疗方法。然而，恶性脑水肿（MBE）可导致神经功能恶化，从而削弱MT的临床获益。MBE的发生机制与MT后缺血/再灌注（I/R）损伤引起的血脑屏障（BBB）破坏密切相关。嗜酸性粒细胞可分泌多种趋化因子和血管内皮生长因子（VEGF），其分泌的趋化因子可诱导M2表型小胶质细胞活化，发挥神经保护作用并促进炎症消退；VEGF则可能通过调节血管生成保护神经组织。这些临床前观察提示，嗜酸性粒细胞计数降低可能与脑I/R损伤加重及BBB破坏相关。然而，嗜酸性粒细胞并非仅发挥保护作用，在不同病理背景下也可能释放促炎介质加剧血管损伤，其在卒中后病理生理中的净作用尚不完全清楚。基于上述未解问题，研究人员提出假设：MBE可能是连接入院嗜酸性粒细胞水平与3个月功能预后的统计学中间变量。本研究旨在探讨嗜酸性粒细胞与MBE及功能预后的独立关联，并通过中介分析量化MBE在嗜酸性粒细胞与预后关联中的统计学贡献。
研究设计与方法
研究基于苏州卒中登记数据库，纳入2017年5月至2023年1月期间在苏州大学附属第二医院接受血管内治疗的连续AIS患者，进行回顾性分析。纳入标准为：年龄≥18岁、发病至动脉穿刺时间≤24小时、基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≥6、接受MT。排除标准包括仅接受动脉内溶栓、后循环梗死、外周血细胞计数不完整、合并哮喘等嗜酸性相关疾病或活动性感染等，以及缺乏术后CT影像或随访数据者。最终纳入442例AIS患者。入院时采集外周静脉血检测嗜酸性粒细胞计数，随访CT在MT后立即及术后24–48小时进行，MBE定义为MT后5天内随访CT显示透明隔或松果体水平中线移位>5mm。3个月功能预后采用改良Rankin量表（mRS）评估，mRS评分>2定义为不良预后。统计方法包括多变量logistic回归、Z-score标准化、亚组交互分析及中介分析。
研究结果
研究队列特征： 442例AIS患者中，98例（22.17%）发生MBE。MBE组患者基线NIHSS评分更高（18.5 vs. 16.0；p<0.001）、取栓次数更多（2 vs. 1；p<0.001）、ASPECTS评分更低（7.00 [6.00–7.00] vs. 7.00 [7.00–8.00]；p=0.002）、女性比例更高（54.08% vs. 40.99%；p=0.021）、房颤比例更高（57.14% vs. 42.15%；p=0.009）。MBE组入院嗜酸性粒细胞计数显著低于非MBE组（中位数0.00×10?/L [IQR 0.00–0.01] vs. 0.01×10?/L [IQR 0.00–0.04]；p<0.001）。
嗜酸性粒细胞与MBE的关系： 多变量校正后（Model 2），标准化嗜酸性粒细胞每增加1个SD与MBE风险降低独立相关（OR=0.165；95% CI：0.055–0.498；p=0.00137）。按中位数二分类后结果一致（OR=0.168；95% CI：0.086–0.328；p<0.00001）。阈值效应分析显示对数似然比检验p值为1.000，提示标准线性模型充分拟合嗜酸性粒细胞与MBE的关系。亚组分析显示，年龄（交互p=0.0149）、高血压（交互p=0.0019）和房颤（交互p=0.0334）对上述关联具有显著修饰作用：嗜酸性粒细胞与MBE的负相关在年龄≥68岁、合并高血压及无房颤患者中更为明显。
功能预后的中介分析： 标准化嗜酸性粒细胞与3个月不良功能预后风险降低独立相关（OR=0.620；95% CI：0.475–0.810；p=0.00045），二分类变量结果一致（OR=0.179；95% CI：0.096–0.333；p<0.00001）。中介分析显示，MBE在统计学上解释了嗜酸性粒细胞与不良预后关联的12.05%（95% CI：2.92–26%；p<0.001）。间接效应为?0.2109（95% CI：?0.4016至?0.0500；p<0.001），提示较高嗜酸性粒细胞水平部分通过降低MBE发生率而降低不良预后风险。校正MBE后，嗜酸性粒细胞对不良预后的直接效应仍具统计学显著性（p<0.001）。
讨论与结论
研究人员指出，中介比例的点估计应谨慎解读，因其置信区间较宽，反映比例中介的置信区间在总效应较小或直接效应接近零时通常较宽的统计学现象。嗜酸性粒细胞与MBE关联的潜在生物学机制仍属推测性，基于统计学关联及已发表文献而非确证因果结论。研究存在多项局限性：所有分析均为统计学关联而非因果关系；基线梗死核心体积和最终梗死体积未系统量化，尽管ASPECTS作为半定量替代指标已纳入校正；外周嗜酸性粒细胞仅在入院时检测，未进行动态监测；5天窗口可能遗漏少数迟发性MBE患者；单中心研究且样本仅包含中国前循环大血管闭塞MT患者，限制了外推性。
结论：在接受MT的AIS患者中，入院时嗜酸性粒细胞计数较低与MBE风险升高及3个月功能预后不良独立相关。中介分析表明MBE在统计学上仅解释了嗜酸性粒细胞与预后关联的一小部分。所有发现均为统计学关联而非因果推断。亚组分析中观察到年龄、高血压和房颤的显著交互效应，所有亚组结果均为探索性和假设生成性。作为易于获取的外周实验室标志物，入院嗜酸性粒细胞计数可为MBE风险分层提供初步辅助参考，但需外部多中心验证及进一步预测模型开发。
