心脏骤停后超难治性癫痫持续状态的双重抗谷氨酸治疗：联合AMPA和NMDA受体阻断的SUPER-CAT多中心队列研究

《Neurology》：Dual Antiglutamate Therapy in Super-Refractory Status Epilepticus After Cardiac Arrest (SUPER-CAT Study)

　　

背景与目的：心脏骤停后超难治性癫痫持续状态治疗（SUPER-CAT）研究评估了双重抗谷氨酸治疗（联合α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）受体和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体阻断）在心脏骤停后超难治性癫痫持续状态（SRSE）且无不利预后指标患者中的疗效与安全性。
方法：多中心队列研究，纳入符合以下标准的缺氧后SRSE患者：双侧N₂₀皮质反应保留、瞳孔反射完整且无全面性周期性放电。将接受双重抗谷氨酸治疗（DUAL；氯胺酮1.5–7.5 mg/kg/h持续3天，加吡仑帕奈6–12 mg/d持续5天后逐渐减量）的患者与接受其他抗癫痫发作药物和麻醉药物组合（OTHERS）的患者进行比较。主要结局为癫痫持续状态（SE）缓解。次要结局包括在具有少于2项不利多模态预后指标的患者中觉醒至遵从指令和6个月时良好神经功能结局（改良Rankin量表（mRS）0–3），以及整个队列的6个月死亡率。安全性分析包括院内死亡率和潜在治疗相关不良事件。接受单药抗谷氨酸药物治疗的患者单独描述。
结果：2012年5月至2025年5月期间，1,352例连续入住重症监护病房（ICU）的心脏骤停后患者中，95例符合纳入标准（平均年龄66岁，四分位距（IQR）55–73；女性41%；DUAL=43；OTHERS=41；单药抗谷氨酸=11）。与OTHERS相比，DUAL与更高的SE缓解率相关（84% vs 49%；优势比（OR）5.4；95%置信区间（CI）1.9–14.9；p=0.001），出院前觉醒可能性更高（56% vs 32%；OR 2.7；95% CI 1.0–7.3；p=0.053），6个月死亡率更低（52% vs 74%；OR 0.37；95% CI 0.15–0.97；p=0.043）。DUAL组观察到6个月神经功能结局更好的趋势（39% vs 25%；OR 1.89；95% CI 0.64–5.56；p=0.245）。与OTHERS相比，DUAL组可逆性胆汁淤积性肝损伤发生更频繁（77% vs 27%；OR 9.00；95% CI 3.34–24.19；p<0.001）。
讨论：在无不利预后指标的缺氧后SRSE患者中，双重抗谷氨酸治疗对缓解SE高度有效，并与短期临床结局改善相关。
试验注册信息：ClinicalTrials.gov NCT05756621。

研究背景与问题
心脏骤停后癫痫持续状态（status epilepticus, SE）是常见且具挑战性的并发症，影响高达20%–30%的昏迷幸存者，并强烈影响神经功能结局。缺氧后SE常对标准抗癫痫治疗难治，并可能进展为超难治性癫痫持续状态（super-refractory status epilepticus, SRSE），即在启动抗癫痫发作药物（antiseizure medications, ASMs）和麻醉剂组合后>24小时仍持续或复发的癫痫活动。最佳治疗方案、强度及持续时间仍有争议，尤其存在治疗无用性担忧。谷氨酸释放过多驱动的兴奋性毒性在缺氧后神经元损伤中起核心作用，N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）受体过度活化促进持续癫痫活动。当前欧洲复苏委员会（European Resuscitation Council, ERC）指南支持多模态预后评估，但对二线抗癫痫治疗指导有限，也未专门涉及SRSE。TELSTAR试验显示对全面性周期性放电（generalized periodic discharges, GPDs）积极治疗无用，但其结果可能不适用于符合Salzburg标准的确诊SE患者。既往观察研究提示，在选择性患者中积极抗癫痫治疗可能带来良好结局。因此，SUPER-CAT研究评估在无不利预后指标的心脏骤停后SRSE患者中联合抗谷氨酸治疗的疗效与安全性。
研究人员开展多中心观察性队列研究，发现双重抗谷氨酸治疗与更高的SE缓解率相关，并显示出改善早期神经功能恢复趋势，6个月死亡率较低，长期结局获益仍不确定；该研究为未来前瞻性随机对照试验提供依据。
关键技术与方法
研究人员在意大利8个重症监护病房（intensive care unit, ICU）和癫痫中心开展多中心观察性队列研究，回顾性数据为2012年5月至2022年9月，前瞻性数据为2022年10月至2025年5月；样本队列来自2012年5月至2025年5月连续入住ICU的心脏骤停后成人患者。纳入标准包括心脏骤停后昏迷、最初24小时接受靶向温度管理（targeted temperature management, TTM）、36小时内启动连续脑电图（electroencephalogram, EEG）、符合Salzburg标准的确诊SRSE、双侧瞳孔反射和双侧正中神经体感诱发电位（median nerve somatosensory evoked potentials, SSEPs）N₂₀皮质反应保留；排除GPD、首轮麻醉剂和ASMs后SE缓解、<18岁或妊娠。DUAL组同日启动氯胺酮和吡仑帕奈，OTHERS组接受除氯胺酮和吡仑帕奈外的常规ASMs和麻醉剂，单药抗谷氨酸组单独描述。数据用电子病例报告表（electronic case report forms, eCRFs）采集。统计使用χ²或Fisher精确检验、t检验或Wilcoxon-Mann-Whitney检验、logistic回归、累积发生率函数与Gray检验、Kaplan-Meier曲线与log-rank检验。
研究结果
研究人群与神经预后指标：1,352例心脏骤停后入住ICU患者中95例（7.0%）符合标准；84例进入DUAL和OTHERS比较组，11例单药抗谷氨酸治疗单独分析。两组基线特征总体均衡。
治疗暴露：DUAL组全部接受连续静脉氯胺酮3天，中位剂量5 mg/kg/h（四分位距（interquartile range, IQR）4–6）；30例合用静脉咪达唑仑；口服吡仑帕奈中位12 mg（IQR 8–12），5天后减量。两组丙戊酸、左乙拉西坦和丙泊酚使用比例相近；DUAL组较少使用额外ASMs、硫喷妥和咪达唑仑，但中位ASMs数量和麻醉周期数更高，ICU住院时间更长。
主要结局：DUAL组SE缓解率高于OTHERS组：36/43（83.7%）vs 20/41（48.8%），优势比（odds ratio, OR）5.40，95%置信区间（confidence interval, CI）1.95–14.90，p=0.001；30天累积缓解概率亦更高（Gray检验p=0.006）。
次要结局：在少于2项不利多模态预后指标患者中，早期良好神经结局（觉醒至遵从指令）DUAL组18/32（56.2%），OTHERS组11/34（32.3%），OR 2.68，95% CI 0.99–7.32，p=0.053；6个月良好神经结局（改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）0–3）为12/31（38.7%）vs 8/32（25.0%），OR 1.89，95% CI 0.64–5.56，p=0.245；整个队列6个月死亡率为22/42（52.4%）vs 29/39（74.4%），OR 0.37，95% CI 0.15–0.97，p=0.043，生存分析显示DUAL组6个月生存改善（log-rank p=0.003）。
安全性结局：ICU内死亡DUAL组12例（27.9%），OTHERS组25例（60.9%），OR 0.24，95% CI 0.09–0.61，p=0.003。γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyl transferase, GGT）升高超过正常上限（upper normal limit, UNL）3倍者，DUAL组33/43（76.7%），OTHERS组11/41（26.8%），OR 9.00，95% CI 3.34–24.19，p<0.001；最高GGT中位值分别为624 U/L和557 U/L。肌酸激酶（creatine kinase, CK/CPK）升高超过UNL 10倍者分别为15例（34.8%）和11例（32.3%）。DUAL组1例发生三度房室传导阻滞；心脏骤停复发DUAL组2例（4.6%），OTHERS组1例（2.4%）。
单药抗谷氨酸药物：单用氯胺酮（n=6）和单用吡仑帕奈（n=5）的小队列结果描述性报告，与DUAL组相比，单药治疗的SRSE缓解和GGT升高似乎较少。
讨论总结与结论翻译
讨论指出，该多中心队列研究提示双重抗谷氨酸治疗在选定的心脏骤停后患者中与更高的SRSE缓解率相关，可能代表病因特异性治疗策略。主要发现84% vs 49%差异显著且具临床相关性，支持未来前瞻性随机研究。疗效优势可能反映针对缺氧后脑损伤基本病理生理的靶向干预：全脑缺血触发大量谷氨酸释放，NMDA和AMPA受体过度激活导致兴奋性毒性细胞死亡；氯胺酮和吡仑帕奈同时靶向NMDA和AMPA受体，可能提供互补机制。氯胺酮神经保护还包括抗炎和线粒体功能保护；吡仑帕奈是唯一可临床使用的选择性非竞争性AMPA受体拮抗剂。患者选择和时机很关键：研究限制于保留瞳孔反射和双侧N₂₀反应且无GPD的患者，符合ERC多模态评估。长期结局受系统性合并症、非神经死亡及认知行为缺陷影响，可能解释神经获益随时间减弱。安全性方面，主要不良事件为胆汁淤积性肝损伤生化证据，>75%病例发生，吡仑帕奈减量后可逆，需个体化风险获益评估。局限性包括观察性设计导致选择偏倚、非随机、样本量限制长期结局和罕见不良事件检测、专业中心限制普遍性、连续EEG和多模态评估并非普遍可用、排除GPD患者故无法评估DUAL对GPD效果、生命维持治疗撤除（withdrawal of life-sustaining therapy, WLST）决策影响和幸存者偏倚不能完全排除、仅针对缺氧后SE、未系统测量吡仑帕奈血浆水平。
研究结论部分翻译：在心脏骤停后SRSE的选定患者中，与常规治疗相比，氯胺酮和吡仑帕奈双重抗谷氨酸治疗与更高的癫痫发作缓解率相关，并显示出早期神经功能恢复改善的强烈趋势，而其长期结局获益仍不确定。这些发现支持开展前瞻性随机对照试验的基本原理，该试验比较双重抗谷氨酸治疗与当前标准治疗在缺氧后SRSE中的效果，最好作为多国合作进行。