《Frontiers in Nutrition》：The role of maternal gut microbiota in prenatal depression and offspring neurodevelopment
产前抑郁（Antenatal Depression, AD）是妊娠期常见的并发症，不仅对孕产妇心理健康产生不利影响并增加产后抑郁风险，也对子代发育具有长期影响。宿主代谢组和肠道微生物组的改变已被认为与抑郁症的发生和发展有关；然而，母体情绪障碍与胎儿大脑发育之间关联的生物学机制仍未被充分阐明。近期研究将产前抑郁和心理压力与母体肠道菌群、微生物代谢及免疫信号的改变联系起来。然而，大多数人类证据仍停留在观察性层面，尚不明确这些微生物改变是否先于抑郁症状出现、是抑郁或心理压力的后果，还是在母体肠-脑轴中充当中间因素。这些发现为保护母胎健康免受威胁的预防和治疗策略提供了新思路。本文系统回顾了近年来关于“微生物-肠-脑轴”在母胎健康领域的研究进展，通过临床前研究和临床研究探讨肠道菌群的作用与机制，评估潜在治疗策略的可行性，并提出未来研究方向，旨在为针对产前抑郁的母胎健康干预提供理论基础。
1 引言
产前抑郁（Antenatal Depression, AD）是妊娠期常见并发症，对母体心理健康有不良影响，并增加产后抑郁风险，同时对子代发育具有长期效应。一项包含来自七个欧洲出生队列共76,514名儿童的大型个体参与者数据荟萃分析证实，产前母亲抑郁与子代内化行为、外化行为、注意力缺陷/多动障碍（Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD）及自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）症状显著相关，且未观察到显著的性别差异。这些关联在很大程度上独立于孕前抑郁，并部分由产后抑郁所介导，突显产前抑郁是儿童发展中的一个关键风险因素。流行病学研究一致揭示产前抑郁症状与子代情绪调节障碍、行为异常及情感障碍风险增加之间存在关联。这些发现与更广泛的发育编程假说相一致，该假说认为宫内暴露因素可对神经行为结局产生持久影响。全球范围内围产期抑郁患病率估计约为17.7%。在中国，一项涵盖11个省、自治区、直辖市27家公立医院共100,020名妊娠晚期女性的多中心横断面调查显示，可能产前抑郁（爱丁堡产后抑郁量表评分>9分）的患病率为25.8%，很可能产前抑郁（评分>12分）为11.4%，且存在显著地理差异，北方地区最高（分别为30.8%和15.7%），东部地区最低（分别为24.5%和10.6%）。尽管产前抑郁对母婴健康构成重大威胁，但有效治疗策略仍然有限，这主要归因于妊娠期间发生的动态生理变化使理解其潜在机制复杂化，以及显著的个体差异和广泛的环境影响因素。目前对产前抑郁精确生物学机制和病理通路的认识仍不充分，给早期筛查、预防和治疗工作带来重大挑战。
产前抑郁传统上与涉及下丘脑-垂体-肾上腺（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal, HPA）轴的神经内分泌失调及母体免疫激活相关联。这些机制可能是母体心理压力影响母体生理和宫内环境的更广泛生物网络的一部分。母体肠道菌群已成为产前抑郁的另一个潜在参与因素。
针对孕妇的研究报告了产前压力或抑郁症状与肠道微生物组成改变之间的关联。肠道微生物组通过免疫、内分泌、神经和代谢途径与宿主进行通讯。微生物来源的代谢物如短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFAs）也可能参与肠-脑通讯以及炎症和代谢过程的调控。因此，母体肠道菌群失调可能影响与胎儿发育相关的母体生理和生物学环境。
野生啮齿动物模型研究表明，产前压力可诱导怀孕雌性产生抑郁样状态，并与子代的焦虑和抑郁样行为、认知功能受损以及海马神经发生和树突棘密度改变相关。产前压力还与可能影响子代微生物定植和行为结局的母体微生物群落改变有关。
肠道微生物组并非被动的旁观者，而是一个代谢活跃且具有免疫活性的生态系统，通过神经、免疫和内分泌途径与大脑进行双向信号交流。母体肠道微生物群落在整个妊娠期经历动态变化，早孕期与晚孕期之间存在显著差异。心理压力或抑郁症状可能在妊娠期间进一步改变母体微生物模式。纵向人体研究已开始证明产前压力暴露与母体和婴儿微生物群特征变化之间的关联，支持共享的母婴微生物连续体的概念。实验数据进一步表明，妊娠期的心理压力可介导改变的微生物群落的垂直传播，并对子代神经化学和行为结局产生可测量的影响。
值得注意的是，长期以来被认为是产前抑郁核心因素的免疫失调可能与母体肠道菌群的改变相互作用。最近的机制研究表明，压力相关的微生物变化可能导致子代的炎症失衡和神经发育易感性。这些发现支持母体炎症与微生物组相关变化之间可能存在相互作用，但在人类中，这种关系的方向和因果关系性质仍不确定。
总体而言，这些发现主张将产前抑郁重新概念化，不仅视其为一种心理状况，而是将其视为相互关联的母胎生物系统内的多方面生态紊乱。近期的整合模型强调了母体微生物组作为连接压力生理学、免疫信号传导和神经发育编程的关键调控节点的潜在作用。因此，研究这一界面可能为了解精神疾病易感性的代际传递提供重要见解。
母婴微生物连续体描述了围产期母体微生物群与婴儿微生物组发育之间的联系。母体微生物群可能在妊娠期间通过微生物代谢物和免疫信号影响胎儿，而微生物传播主要发生在分娩期间和之后，通过分娩方式、母乳喂养、母体接触及早期生活环境进行。分娩方式、抗生素暴露、母体菌群失调和喂养方式进一步塑造了生命最初一千天内的婴儿微生物定植。这一连续体涵盖了从产前微生物影响到产后微生物传播和定植的过程，而非单一的垂直传播事件。
2 产前抑郁与微生物群的临床证据
该领域研究仍处于起步阶段，但新兴模式正在形成。临床研究表明，母体心理症状与肠道微生物群之间的关联可能在妊娠期间发生变化。纵向研究将母体压力、焦虑和抑郁症状与早、中、晚孕期肠道微生物组成的变化联系起来。这些跨孕期的差异凸显了比较研究时微生物组采样时间点的重要性。尽管不同人群和分析方法中特定分类群有所差异，但一致的发现包括微生物丰富度降低以及与短链脂肪酸产生相关的细菌改变。粪便微生物移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT）研究表明，来自抑郁症个体的微生物群可在受体啮齿动物中诱导抑郁样行为和神经生物学变化。这为抑郁相关微生物群可影响动物行为表型提供了实验证据，但人类中的因果关系仍不清楚。
将产前抑郁女性粪便微生物群移植至无菌小鼠中，可诱导抑郁样行为和海马神经炎症，伴随Ligilactobacillus减少、Akkermansia增加、血浆脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）水平升高以及核因子-κB（Nuclear Factor-κB, NF-κB）/肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α）/白细胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）信号通路激活。这些发现提供了实验证据，表明产前抑郁相关微生物群落可在小鼠宿主中传递抑郁相关的行为和神经炎症表型。然而，由于这些因果效应是在动物受体而非人类中证实的，不应将其解释为肠道菌群失调导致孕妇产前抑郁的直接证据。
近期研究进一步证实了这一关系。例如，经历产前抑郁的女性表现出显著的肠道微生物组成改变，其特征为Akkermansia增加和Ligilactobacillus减少，并与白细胞介素-6（IL-6）等炎症标志物相关。此外，来自产前抑郁女性的粪便微生物群已被证明可在无菌小鼠中诱导抑郁样行为和神经炎症变化，为抑郁相关微生物群落可影响小鼠宿主的行为和神经炎症表型提供了实验证据。接受抑郁个体微生物群移植的动物模型也表现出行为改变，强调了肠道微生物群在调节神经精神症状中的作用。
在考虑新生儿结局时，这些发现的意义得到进一步阐释。母体情绪症状已与新生儿胎粪微生物群的变异相关联，表明妊娠期间的微生物模式可能影响或至少与早期定植过程相关。此外，母体抑郁症状与婴儿粪便免疫球蛋白A（Immunoglobulin A, IgA）水平降低相关，提示早期生活中免疫-微生物群相互作用发生了改变。
值得注意的是，从经历产前抑郁的母亲处获得的粪便微生物群，在移植至无菌小鼠后已被证明可诱导抑郁样行为和海马神经炎症。虽然这并未确凿证明人类中存在类似机制，但它增强了所观察到的临床关联的生物学合理性。
一项纳入2,053名孕妇的多中心前瞻性队列研究将产前抑郁症状与母体肠道菌群改变及子代神经发育受损联系起来。对504份母体粪便样本的分析显示，产前抑郁症状与产丁酸细菌减少以及与较差的婴儿认知结局相关的氨基酸代谢改变有关。
大多数人体研究是观察性的，无法确定肠道微生物群与抑郁症状之间关系的时间顺序或因果方向。母体饮食、肥胖、社会经济地位、药物使用（尤其是抗抑郁药）、体力活动、妊娠并发症和心理压力可能会混杂这些关联。肠道微生物变化可能先于抑郁症状出现，可能是抑郁或心理压力的结果，或在肠-脑双向关系中充当中间因素。横断面研究无法确定哪种变化先发生，因为抑郁症状和微生物群特征在同一时间点进行评估。需要进行重复评估并控制主要混杂因素的纵向研究来阐明这些关系。
当前证据显示了人类产前抑郁症状与肠道微生物变化之间的关联，而实验研究支持抑郁相关微生物群在动物中的因果效应。人类中的直接因果关系仍不清楚，需要纵向研究。粪便微生物移植也存在局限性，因为它转移了整个微生物群落和其他生物成分，使得难以识别特定效应。无菌动物无法完全代表人类妊娠，限制了粪便微生物移植研究结果向产前抑郁的转化。
3 实验证据与机制方向性
啮齿动物模型提供了超越简单相关性的可能性。产前压力范式可靠地诱导母体微生物群落的改变，并伴有子代行为变化。动物实验表明，产前压力导致母鼠血清催乳素水平显著下降，而妊娠期外源性催乳素补充可缓解子代抑郁样行为，改善内侧前额叶皮层的神经元损伤和突触可塑性，并通过激活环磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）/环磷腺苷反应元件结合蛋白（CREB）信号通路、促进小胶质细胞M2型极化及改善肠道菌群紊乱发挥神经保护作用。在某些模型中，压力诱导的微生物改变被垂直传递，并与子代神经递质特征的变化相关。这些发现暗示母体微生物生态可能在早期生命编程中发挥作用，而不仅仅是反映母体生理状态。
产前益生菌干预实现了从母亲到婴儿的有效垂直传播，主要通过粪便/阴道途径和早期产后定植。这种早期益生菌建立使后代能够抵抗应激诱导的致病性肠道微生物，抑制辅助性T细胞17（Th17）驱动的外周炎症，使胃肠功能障碍和血清素代谢正常化，并显著减轻包括社交缺陷和多动在内的自闭症样行为。在机制上，产前益生菌抑制应激诱导的神经炎症，减少小胶质细胞过度激活，并防止后代大脑中异常的过度髓鞘形成。此外，肠道微生物代谢物如酪醇和黄尿酸可直接发挥抗炎作用，抑制白细胞介素-17（IL-17）诱导的髓鞘形成相关基因过表达，并在应激条件下保护神经干细胞，从而有助于改善神经发育结局。
其他环境扰动进一步证实了这一观点。产前甲基苯丙胺暴露已被证明可通过微生物群调控的Wnt信号通路改变子代行为。同样，妊娠期抗生素暴露已被证明可通过微生物群-STING通路诱导抑郁样表型。草甘膦和纳米塑料暴露也会破坏肠-脑轴动力学，导致子代情绪异常。在这些不同的模型中，一个共同的主题浮现出来：妊娠期母体微生物生态系统的扰动与长期行为后果相关。
值得注意的是，即使在缺乏明显心理压力的情况下，母体微生物群失调本身也可独立地在子代中产生持久的行为改变。这些发现使将“抑郁”作为单一因果因素的分离尝试变得复杂，反而突显了微生物生态作为多种妊娠期应激源共享的机制基础。
近期研究进一步强调了母体微生物群在塑造子代神经发育中的作用。例如，一项研究表明，由产前压力诱导的母体肠道菌群失调导致子代行为异常，提示肠-脑信号通路的改变是其基本机制。此外，产前暴露于抗生素和污染物等环境因素已被证明可改变微生物群组成，导致神经发育损害，包括类似焦虑的行为。这些发现强调了维持平衡的母体微生物组对于最佳胎儿神经发育的关键重要性。此外，近期证据表明，微生物代谢物特别是短链脂肪酸，在调节胎儿免疫应答和胎儿大脑神经发生中发挥关键作用，从而为缓解压力诱导的神经发育障碍提供了潜在靶点。
4 免疫激活与神经炎症信号
母体肠道微生物变化与产前抑郁中的免疫失调相关。动物研究表明，产前压力和母体免疫激活（Maternal Immune Activation, MIA）可影响神经炎症和神经发育，其中微生物相关的免疫通路被认为参与了这些效应。这些实验发现提供了机制证据，但不能确立人类产前抑郁中存在相同效应。
在提出的机制中，免疫激活获得了最持续的关注。促炎细胞因子水平升高常与产前抑郁症状同时出现，母体肠道微生物群可能介导这种炎症特征。肠道通透性增加和内毒素暴露是微生物失衡可能加剧系统性炎症的合理通路。人体纵向研究进一步表明，产前压力与子代儿童期白细胞介素-6（IL-6）浓度升高相关，提示免疫改变可能持续至妊娠期以后并导致后续的易感性。
更具体地说，动物研究已经确定了连接母体免疫激活与异常胎儿神经发育的微生物群-Th17-IL-17A通路。在小鼠模型中，促进Th17细胞分化的母体肠道细菌可在免疫刺激后增强IL-17A的产生，导致子代皮层发育异常及随后的社交和行为缺陷。进一步的机制证据表明，IL-17A依赖性信号可破坏胎儿小胶质细胞功能，损害皮层小白蛋白阳性（PV+）中间神经元的发育，从而影响抑制性神经回路并导致自闭症样行为异常。这些发现为母体肠道菌群失调、免疫激活与子代神经发育之间提供了更具体的机制联系。然而，该通路主要在动物MIA模型中得到证实，其与人类产前抑郁的相关性仍有待确定。
妊娠期母体免疫激活被广泛认为是神经精神疾病的发育风险因素。炎症介质可以穿过或影响胎盘环境，从而塑造胎儿免疫程序并改变神经发育轨迹。重要的是，胎盘不仅是母胎交换的被动屏障，还是一个活跃的免疫和内分泌界面。母体微生物群来源的代谢物和炎症信号可能调节胎盘免疫反应、血管功能、营养物质运输和内分泌程序，从而改变宫内环境和胎儿神经发育。因此，胎盘可能作为一个关键中介，在其效应传递给发育中的胎儿之前整合母体微生物信号。实验证据表明，母体肠道微生物群可以调节母胎界面的免疫反应，包括干扰素-γ（IFN-γ）和IL-17相关反应。这些发现支持肠-胎盘免疫轴的存在，但其在产前抑郁中的具体作用仍不清楚。值得注意的是，炎症信号并非孤立运作。新兴研究强调线粒体生物能量系统是将母体炎症与大脑发育中断联系起来的潜在介质。由于线粒体在调节氧化应激、钙稳态和凋亡通路中的作用，炎症诱导的线粒体功能障碍可能在突触组织的关键时期加剧神经脆弱性。
在发育中的大脑中，炎症信号调节小胶质细胞的成熟、突触修剪和神经元存活。实验证据表明，遭受产前压力相关微生物改变的子代海马神经炎症增加。来自临床和转化研究的汇聚证据进一步支持神经炎症是与母体免疫激活相关的多种神经发育障碍的共同通路。
5 微生物代谢物作为功能性介质
除了炎症之外，微生物代谢物在母体肠道生态与胎儿大脑发育之间建立了直接的生化联系。短链脂肪酸、色氨酸衍生物、胆汁酸和脂质介质通过免疫调节和直接神经信号传导对神经发育产生影响。纵向神经影像学研究表明，母体产前抑郁导致子代丘脑和伏隔核正常发育的性别特异性偏差，从成年早期到晚期保持稳定。女性这些区域的体积较小，而男性伏隔核体积较大，这些结构异常与成年期抑郁症状增加相关。整合16S rRNA测序与代谢组学的多组学研究揭示了抑郁状态下微生物组成与代谢输出的协调改变，突显了功能性的代谢转变而不仅仅是分类学上的变化。实验证据进一步支持微生物代谢物在胎儿神经发育中的作用。在小鼠中，母体微生物组调节母体血清和胎儿大脑中的代谢物，补充选定的微生物群依赖性代谢物可恢复受损的丘脑皮层轴突生长。这些发现提供了微生物群依赖性代谢物可促进小鼠胎儿大脑发育的实验证据。
来自妊娠晚期队列的临床证据进一步表明，产前抑郁与改变的肠道微生物群和功能性代谢物谱密切相关。具体而言，Candidatus_Soleaferrea丰度较高与产前抑郁风险较低相关，而丙酸浓度升高则与风险增加相关。此外，抑郁孕妇的血浆5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine, 5-HT）水平显著降低，且5-HT浓度与NK4A214_group丰度呈正相关，与unclassified_c_Clostridia丰度呈负相关，表明肠道微生物群可能通过调节色氨酸代谢和5-HT生物合成来调节产前情绪。
与母体压力相关的菌群失调进一步破坏了脂质信号通路。甘油磷脂和鞘脂代谢的改变被认为与情绪相关脑区的膜动力学、受体信号和突触功能的改变有关。Pessa-Morikawa等人（2022）的研究表明，氧化三甲胺（Trimethylamine N-Oxide, TMAO）和5-氨基戊酸甜菜碱（5-Aminovaleric Acid Betaine, 5-AVAB）等微生物代谢物在无菌小鼠和特定无病原体小鼠之间存在显著差异，影响胎儿代谢和神经发育通路。这些发现表明母体微生物群塑造了胎盘和胎儿大脑中的代谢物谱，尽管单个代谢物的功能效应仍不清楚。
重要的是，当前证据支持一种主要的间接机制，即母体肠道微生物组通过调节母体代谢环境来影响胎儿神经发育，而非通过胎儿直接暴露于微生物。微生物群调控的代谢物，包括短链脂肪酸和色氨酸衍生物，可通过胎盘到达胎儿腔室，进而调节神经发育过程。因此，胎盘可能成为连接母体微生物代谢与胎儿大脑发育的关键界面。将患有产前抑郁症状的女性的粪便微生物群移植至无菌孕鼠中，引起肠道菌群失调并扰乱胎儿大脑中的多不饱和脂肪酸和氨基酸代谢，导致子代认知缺陷。母体丁酸盐补充部分逆转了这些代谢和神经发育变化，支持微生物群衍生代谢物在产前抑郁对子代神经发育影响中的作用。
此外，Husso等人（2023）的研究阐明了源自母体微生物群的代谢物在调节胎儿组织（特别是涉及胎儿大脑免疫和神经发育）基因表达中的关键作用。这些代谢物有能力影响胎儿免疫系统的调节，从而影响长期的神经发育结局。
色氨酸衍生的代谢物，包括吲哚-3-丙酸（Indole-3-Propionic Acid, IPA）和犬尿氨酸，参与免疫调节和神经信号传导。母体色氨酸代谢与胎儿发育结局相关，但将特定的微生物群衍生色氨酸代谢物与人类胎儿大脑发育直接联系的证据仍然有限。母体菌群失调导致的微生物代谢物改变也可能破坏神经递质平衡，这对早期大脑发育至关重要。
此外，Zhang等人（2025）就母体微生物失调如何影响子代患神经发育障碍（如ASD）的风险进行了综述，强调了微生物代谢物通过免疫和代谢途径塑造胎儿神经发育的重要性。该研究强调了母体肠道菌群失调通过改变微生物代谢物，可能促成与ASD相关的神经炎症和神经免疫紊乱。
总之，Frerichs等人（2024）提出微生物代谢物通过微生物-肠-脑轴（Microbiota-Gut-Brain Axis, MGBA）影响胎儿神经发育，强调了短链脂肪酸、色氨酸衍生物和胆汁酸等代谢物通过免疫激活和神经信号通路调节大脑发育的作用。这些发现进一步强调了母体肠道微生物群在塑造子代神经发育轨迹中的关键作用。
总的来说，这些见解支持一个汇聚模型，其中微生物代谢物和炎症信号协同影响神经元可塑性。阐明这些因素之间的时间和因果关系对于理解产前肠-脑轴内的易感性至关重要。
6 药理学与益生菌调节
药物治疗的引入增加了另一层复杂性。妊娠期间服用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs）可改变肠道微生物组成和代谢输出。虽然有效管理母体抑郁可能减轻胎儿对压力激素的暴露，但SSRI诱导的微生物变化的下游效应仍不确定。
来自大型妊娠队列的临床代谢组学证据进一步表明，产前母亲焦虑与新生儿神经行为表现受损（表现为新生儿神经行为评估评分较低）密切相关。焦虑母亲婴儿的脐带血代谢组学显示左旋肉碱、甲羟戊酸和3-羟基-3-甲基戊二酸显著降低；这些代谢物是甲羟戊酸-胆固醇通路的关键调节因子，对胎儿大脑髓鞘形成、突触功能和神经发育至关重要。甲羟戊酸-胆固醇代谢失衡介导了产前焦虑对子代神经发育的不利影响，突显了胆固醇稳态作为在母体精神压力下保护胎儿大脑发育的关键代谢靶点。
当前来自随机对照试验的证据表明，益生菌补充可能在妊娠期和产后早期对抑郁和焦虑症状产生微小但有意义的改善，观察到特定菌株如鼠李糖乳杆菌HN001、罗伊氏粘液乳杆菌PBS072和短双歧杆菌的效果。然而，整体证据基础仍然有限且异质性高，没有可用数据支持使用益生元或合生元用于母体心理健康。益生菌菌株、剂量、干预持续时间和结局指标的变异性导致了不一致的结果，且大多数研究侧重于症状减轻而非临床精神障碍的预防。
益生菌干预引发了谨慎乐观的情绪，早期试验表明特定菌株可能在妊娠期间缓解焦虑或抑郁症状，并且鼠李糖乳杆菌HN001已被证明可影响产后焦虑、单胺水平和肠道微生物谱。然而，这些发现仍处于初步阶段。菌株选择、剂量和参与者特征的变异性使解读复杂化。
近期研究强调了母体益生菌补充的潜在优势。例如，Lu等人（2020）证明妊娠期补充嗜酸乳杆菌和婴儿双歧杆菌可抑制炎症并支持子代神经元和少突胶质细胞发育，提示这是一种增强神经发育的有前景的策略。类似地，Halemani等人（2023）进行了一项系统评价，总结了关于益生菌对母体心理健康和新生儿微生物群影响的混合证据，同时强调了肠-脑轴的重要性。这凸显了进行更有针对性研究以全面阐明妊娠期益生菌影响的必要性。此外，Binda等人（2025）报告称，妊娠晚期和哺乳早期补充益生菌减少了母亲和婴儿的感染天数，同时促进了有益的婴儿肠道微生物群并可能增强免疫功能。
一个重要但尚未充分探索的问题是，对于需要抗抑郁治疗的孕妇，靶向微生物组的干预措施是否可作为药物治疗的辅助手段。由于SSRIs可改变肠道微生物组成和代谢输出，理论上益生菌可能有助于维持微生物稳态或减轻药物治疗的微生物组相关效应。值得注意的是，在非妊娠重度抑郁症患者中的随机临床试验提供了初步证据，表明益生菌可作为现有抗抑郁治疗（包括氟西汀）的辅助用药，并可能额外改善抑郁症状。然而，这些发现尚不能外推至妊娠期，目前尚无足够证据表明益生菌可减少SSRI相关的母体或胎儿不良反应、允许更低剂量的抗抑郁药使用，或在妊娠期间延迟或替代必要的药物治疗。这些可能性需要在直接比较单独药物治疗与联合药物和特定菌株益生菌干预的前瞻性随机试验中进行评估。此类研究应评估母体精神科结局、肠道微生物和代谢谱、抗抑郁药暴露和剂量、不良事件、妊娠结局和子代长期发育。在此类证据获得之前，益生菌应被视为研究性辅助手段而非指示性抗抑郁治疗的替代品，母体疾病控制和母婴安全仍是首要考量。
与其将益生菌视为万能疗法，未来研究应侧重于识别与韧性相关的功能性微生物特征。基于机制洞察的精准方法可能比广谱调节更为有效。
7 神经发育后果
长期结局提供了一个发人深省的背景，因为产前压力与青少年前额叶皮层——一个对执行功能和情绪调节至关重要的脑区——的持续性发育改变相关。一项使用分布式滞后模型的大规模基于人群的队列研究表明，从产前期到子代成年期的累积父母抑郁增加了子代患抑郁和焦虑的风险。值得注意的是，只有母亲产前抑郁与子代精神病相关，而父亲产前抑郁无此效应，强调了产前期对母亲心理健康独特的重要性。这些改变在母体压力背景下尤为重要，已有研究表明母体压力影响负责认知和情绪调节的大脑区域的结构和功能。Georgousopoulou等人（2024）进一步探讨了这一问题，指出产前压力可破坏前额叶皮层发育，并强调了基于性别的差异性效应，雄性对应激相关脑部变化表现出更大的易感性。
越来越多的证据表明，短链脂肪酸——肠道微生物群的关键代谢物——是将母体肠道菌群失调与ASD等神经发育障碍联系起来的关键调节因子。丁酸盐通过抑制组蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylase, HDAC）和抑制NF-κB信号传导持续发挥神经保护和抗炎作用，从而减少促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）并促进小胶质细胞向抗炎表型极化。醋酸盐对炎症的影响取决于免疫环境。G蛋白偶联受体43（GPR43）介导的醋酸盐信号可减少炎症，但在特定条件下可能促进炎症反应。补充单一短链脂肪酸也可能破坏醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐之间的平衡并导致意外效应。相比之下，丙酸盐主要促进神经炎症，诱导星形胶质细胞增生，激活蛋白激酶B（AKT）通路，并在动物模型中引发社交缺陷、认知障碍和自闭症样行为。不同的短链脂肪酸谱和不平衡的短链脂肪酸介导的神经炎症因此代表了ASD发病机制和不良神经发育编程的核心机制通路。
内分泌因素，如母体催乳素，已被认为影响产前压力后的抑郁样行为，从而突出了激素与微生物系统之间的相互作用。产前压力诱导的母体催乳素水平降低与子代抑郁样行为的发生密切相关，而催乳素补充可通过调节肠-脑轴逆转这些不良结局。这种相互作用强调了压力诱导的激素变化如何加剧母体菌群失调对子代神经发育的影响。例如，妊娠期母亲焦虑和压力与子代长期行为问题相关，前额叶皮层尤其容易受到这些效应的影响。总之，这些观察结果表明产前压力可能通过相互关联的激素、微生物和神经生物学通路影响子代神经发育，并对情绪和行为发展产生长期后果。
近期研究加深了我们对这些复杂相互作用的理解。Suwaluk等人（2022）证明产前压力不仅改变免疫反应，还破坏前额叶皮层的神经可塑性，导致子代长期认知和情绪挑战。
总的来说，这些观察结果表明母体微生物群的改变在一个全面的生理网络中起作用。这些变化并非孤立发生，而是与免疫、内分泌和神经发育通路相交织，影响易感性轨迹。这些相互作用的复杂性需要开发更复杂的模型来阐明母体压力和微生物群改变如何影响子代大脑发育和终身情绪健康。
