《Frontiers in Toxicology》：The genotoxic burden of toxic metals: bridging molecular mechanisms, biomonitoring, and multidisciplinary interventions
编辑推荐：
：
本文综述了痕量金属暴露的遗传毒性效应，并评估了一种高效的治疗策略。有毒金属（类金属）因其毒性和生物蓄积潜力，对动物健康和生态系统构成重大风险。我们随后检视了遗传毒性的机制，包括直接DNA损伤、氧化应激、表观遗传改变以及对DNA修复机制的干扰。本综述强调了有
：
本文综述了痕量金属暴露的遗传毒性效应，并评估了一种高效的治疗策略。有毒金属（类金属）因其毒性和生物蓄积潜力，对动物健康和生态系统构成重大风险。我们随后检视了遗传毒性的机制，包括直接DNA损伤、氧化应激、表观遗传改变以及对DNA修复机制的干扰。本综述强调了有毒金属暴露的健康影响：如癌症风险增加、生殖与发育毒性以及慢性健康障碍等症状。文中讨论了有毒金属遗传毒性的各种评估与生物监测技术，包括DNA加合物和染色体畸变等生物标志物，以及彗星试验（comet assay）和基于PCR的分子检测等分析方法。我们评估了治疗策略，包括螯合疗法（chelation therapy）、抗氧化剂补充和植物修复（phytoremediation），并强调了它们的疗效与局限性。本文还讨论了监管框架、公共卫生干预和环境修复项目在减轻有毒金属暴露方面的重要性。我们识别了在理解低剂量慢性暴露的长期效应以及多种有毒金属之间相互作用方面的研究空白。本综述通过综合当前关于有毒金属遗传毒性和治疗策略的知识，为该领域做出了贡献。我们为研究人员、医疗保健专业人员和政策制定者提供了宝贵的见解，以助于制定更有效的预防和干预策略。我们强调了挑战和未来方向，并指出了在这一关键的公共卫生和环境科学领域持续研究的重要性。
主体内容总结：
1 引言
有毒金属积累的威胁目前处于高峰，工业进步伴随着环境退化。有毒金属（类金属）如砷（As）、镉（Cd）、铬（Cr）、汞（Hg）、铅（Pb）和钒（V）因其生物蓄积潜力和高毒性而成为环境关注的主要来源。据世界卫生组织（WHO）统计，仅铅暴露每年就导致约143,000人死亡；全球估计超过10亿人通过受污染的水、食物和空气暴露于不安全水平的有毒金属。金属的毒性取决于剂量，并受暴露途径、化学形态以及遗传和营养状况等个体因素影响。有毒金属的慢性暴露会干扰细胞修复、生长和分化等功能，产生活性氧（ROS）破坏抗氧化防御系统，最终导致遗传毒性——即损伤遗传物质的能力。长期砷暴露与至少70个国家约1.4亿人饮用水中砷含量不安全有关。本综述检视了慢性痕量元素暴露如何通过DNA相互作用、ROS产生及其对修复通路的干扰导致遗传毒性，并批判性地讨论了当前的治理选择，包括螯合疗法、抗氧化治疗以及植物修复、纳米技术和基因干预等新兴方法。
2 有毒金属诱导遗传毒性的机制
2.1 直接DNA损伤
铬（Cr）和镉（Cd）是研究最广泛的遗传毒性金属。它们通过加合物形成、链内交联和氧化性碱基损伤与DNA相互作用。Cd(II)易穿过细胞膜，导致DNA链断裂和碱基氧化损伤。Zhou等人（2013）在人类支气管上皮细胞（16HBE）中研究了Cd诱导的DNA损伤，显示DNA损伤率从对照细胞的4.75%逐渐增加到致瘤细胞的49.00%，DNA彗星尾长从12.8 ± 1.76 μm增加到48.5 ± 2.47 μm，同时伴随DNA修复基因（hMSH2、ERCC1、XRCC1、hOGG1）的突变。有毒金属还阻碍DNA修复机制，例如砷（As）附着于锌指基序，降低DNA修复能力，导致染色体畸变。Nava-Rivera等人（2021）的多代研究表明，大鼠慢性砷暴露（1 mg As?O?/L）导致跨四代（F0–F3）的持续性遗传毒性损伤。铬和镍（Ni）暴露与非同源末端连接（NHEJ）有关，该过程易出错并引入突变，增加致突变性和致癌性。
2.2 氧化应激与活性氧（ROS）
ROS引起持续性氧化应激和DNA损伤，主要由于铁（Fe）、铜（Cu）和铬（Cr）等氧化还原活性金属参与类Fenton反应，产生过氧化氢（H?O?）、羟基自由基（HO·）和超氧阴离子（O??）等分子，攻击关键生物分子。羟基自由基能够诱导DNA改变、交联和链断裂。Sinha等人（2009）在浮萍（Pistia stratiotes）中研究了Cr诱导的氧化应激，暴露于六价铬浓度（0–160 μM），显示丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、抗坏血酸过氧化物酶（APX）和非蛋白硫醇主导了根组织的氧化应激反应。抗氧化防御如谷胱甘肽（GSH）可能被削弱，导致GSH耗竭和细胞DNA显著紊乱。Velma和Tchounwou（2013）发现金鱼（Carassius auratus）暴露于Cr(VI)诱导了浓度依赖的氧化性DNA损伤并改变了肝和肾组织中的抗氧化酶活性。有毒金属还可通过Haber–Weiss反应将超氧化物和过氧化氢转化为羟基自由基，损伤核DNA和线粒体DNA。Singh等人（2022）表明Cr(VI)通过类Fenton反应产生的ROS在慢性暴露期间压倒了抗氧化防御（过氧化氢酶、SOD、谷胱甘肽过氧化物酶），导致脂质过氧化和DNA损伤。
2.3 表观遗传改变
痕量元素暴露导致的表观遗传变化包括DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA表达改变。研究表明As暴露诱导肿瘤抑制基因的超甲基化，导致DNA低甲基化并形成基因组不稳定性。Cd和Ni暴露引起DNA修复和肿瘤抑制基因的超甲基化和沉默，增加癌症风险。Zhang等人（2024）研究了暴露于有毒金属的肝细胞（THLE-3），发现有机As和CdCl?联合暴露导致H19长链非编码RNA的转录抑制和IGF2 mRNA的激活，表明金属混合物在印记基因位点触发特定的表观遗传异常。植物暴露于Cd和As也表现出与金属转运、信号传导和应激反应相关的基因低甲基化和超甲基化。Wang等人（2012）发现大鼠低剂量Cd暴露产生广泛的肝脏基因超甲基化，伴随凋亡减少和细胞增殖增加。组蛋白标记修饰也响应有毒金属暴露，As增加应激反应基因中的激活型组蛋白修饰（如H3K9AcS10P），而抑制型组蛋白标记（如H3K9me2P）增加基因沉默。Cu、Cd和Pb通过多种机制增加miR-21表达，参与致癌相关蛋白表达的调控。暴露的剂量浓度、持续时间和发育阶段影响表观遗传反应，早期生命暴露相比成年期暴露导致更持久的表观基因组重编程和更高的疾病易感性。
2.4 干扰DNA修复机制
有毒金属通过抑制关键修复酶干扰DNA修复机制。Cd抑制多种DNA修复通路，包括核苷酸切除修复（NER）、非同源末端连接（NHEJ）、碱基切除修复（BER）和错配修复（MMR）。Cd和Ni可抑制XPA蛋白的功能，该蛋白在通过NER通路修复大块DNA加合物和损伤中起重要作用。Skipper等人（2016）证明了暴露于CdCl?的人肝癌细胞（HepG?）中浓度依赖的DNA损伤，彗星试验显示DNA损伤从对照的1.7%增加到5 μg/mL Cd暴露时的66.5%，彗星尾长从基线增加到66.5 ± 18.3 μm。As暴露通过抑制聚（ADP-核糖）聚合酶-1（PARP-1）进一步损害DNA修复机制，该酶在单链DNA断裂的检测和修复中起重要作用。PARP-1的抑制使碱基切除修复通路失效，导致链断裂积累并最终形成双链断裂和更高的致突变性。DNA修复机制的广泛破坏突显了有毒金属作为致癌物的作用，即使基因组维持中的微小缺陷也能增加体细胞突变负荷并随时间驱动致癌转化。
3 有毒金属暴露遗传毒性的健康影响
3.1 癌症风险
六价铬Cr(VI)被确定为肺癌和鼻腔癌等多种癌症的病因。Cd暴露与肺癌、前列腺癌和肾癌相关。Wu等人（2024）对人类胎儿肝细胞（WRL-68）进行了汞（Hg）化合物的综合遗传毒性研究，发现HgCl?暴露在0.5 μM和5 μM浓度下分别使细胞核损伤增加60%和166%。毒性机制涉及ROS产生、DNA修复酶功能抑制和钙代谢紊乱。Pb暴露与DNA损伤、某些酶活性抑制、钙依赖性细胞过程干扰以及染色体异常频率增加有关。氧化应激、DNA修复机制破坏和表观遗传改变与皮肤癌、乳腺癌和前列腺癌相关。Hemmaphan和Bordeerat（2022）综述了Pb遗传毒性效应的广泛证据，汇编了多项流行病学研究数据，显示Pb毒性导致DNA修复基因表达改变。Cr通过形成DNA加合物和诱导氧化性DNA损伤促进肿瘤微环境恶化，Cd则模拟生物所需离子，可能导致细胞生长失控和凋亡逃避。Ni和As等金属（类金属）已知引起DNA甲基化模式等表观遗传修饰，可能有助于维持促肿瘤特性。
3.2 生殖与发育毒性
有毒金属通过氧化应激、DNA损伤和激素系统破坏等机制影响生育力、产前生长和后代健康。Cd暴露与流产和其他妊娠困难密切相关，低出生体重是另一种产前风险。Pb暴露也被认为存在早产风险，并已发现导致神经发育异常。As和锑（Sb）与复发性流产（RPL）相关，源于氧化性DNA损伤。Alrashed等人（2021）进行了一项病例对照研究，检查了复发性流产女性的DNA损伤，发现受影响志愿者中Sb和As水平升高，氧化性DNA损伤标志物增加，抗氧化产生能力降低。有机形式的Hg能轻易穿过胎盘和胎儿组织，导致神经发育问题和生长受限。流行病学调查持续发现环境有毒金属暴露增加与妊娠并发症之间的相关性。有毒金属通过氧化损伤、内分泌信号干扰和直接毒性损伤等机制干扰生育和产前发育。
3.3 慢性健康障碍
痕量元素在环境中持续生物蓄积，导致严重的健康影响。慢性暴露于As、Cd、Cr、Pb和Hg等有毒金属通过氧化应激、炎症、线粒体功能障碍和必需金属离子紊乱等机制产生毒性效应。在心血管组织中，氧化应激和炎症导致内皮损伤、血管结构改变以及动脉粥样硬化和高血压的进展。在产前发育等敏感阶段，暴露比成人中类似暴露产生更明显的神经和免疫效应。发育中的神经系统和免疫系统特别敏感，儿童经常暴露于神经发育毒物，可能干扰突触传递、神经分化和认知生长。慢性有毒金属暴露显著影响免疫系统功能，导致血细胞形成和功能改变，中性粒细胞减少和白细胞减少发生率增加，感染易感性增加，有时还观察到自身免疫特征的出现。免疫失调通过损害对恶性细胞的免疫监视和促进慢性低度炎症来增加癌症风险。有毒金属不仅影响单一器官，而是影响广泛的生物系统，造成广泛的生理尺度破坏。
4 有毒金属遗传毒性的评估与生物监测
4.1 遗传毒性生物标志物
研究DNA损伤机制需要识别直接DNA变化如加合物、通过8-OHdG测量的氧化应激，以及染色体水平的损伤如染色体畸变（CAs）和微核（MN）。DNA加合物量化有毒物质与DNA之间的初始分子接触，染色体畸变和微核频率可表明DNA修复错误或直接染色体错分离。没有单一生物标志物足以应对这一挑战，科学家普遍同意一组广泛的生物标志物能提供对细胞对有毒暴露反应的更细致和稳健的图景。这些生物标志物的敏感性和非侵入性已被广泛认可，允许在职业环境以及更广泛的环境和公共卫生监测中应用。
4.2 生物监测生物标志物
DNA加合物、8-羟基-2′-脱氧鸟苷（8-OHdG）和染色体畸变被广泛用作遗传毒性生物标志物。8-OHdG最能捕获氧化还原活性金属（Fe、Cu、Cr）驱动的氧化应激损伤，而染色体畸变和微核检测能更好地检测Cr(VI)和Cd等金属的断裂性损伤。职业工人暴露于有毒金属后8-OHdG水平增加，可作为检测遗传毒性应激的生物标志物。Cd、As和Hg暴露与微核效应密切相关。这些指标之间的关系应注意混杂变量，如吸烟状况、职业共暴露于其他金属、年龄、膳食抗氧化剂摄入和DNA修复基因的遗传多态性。
4.3 分析技术
细胞因子阻断微核试验（CBMN）是评估外周血淋巴细胞中微核频率的主要方案之一，因其简单方案和低成本而具有重要价值。酶联免疫吸附试验（ELISA）被广泛用于检测DNA氧化损伤，测量8-OHdG与氧化应激相关。彗星试验在分子水平检测DNA链断裂，对Cd、Ni和As等痕量元素的暴露敏感，具有灵活性和早期检测DNA损伤的优势。基于PCR的分子检测提供有毒金属突变效应的基本信息，与下一代测序平台结合时可检测点突变、插入和缺失。植物生物检测如紫露草微核试验（Trad-MN）和蚕豆微核试验（Vicia-MN）对金属污染土壤和金属盐溶液环境中的遗传毒性检测表现出高灵敏度。结合细胞、分子和生化标志物的综合性多学科方法将提供最可靠和精确的有毒金属遗传毒性风险评估。
4.4 环境与生物监测
检测人群和不同地区有毒金属暴露水平的生物监测项目很重要。在尼日利亚，生物监测项目与地理信息系统（GIS）测绘技术相结合，有效绘制了生物传感器标记的生态区域。印度泰米尔纳德邦应用了类似的基于GIS的有毒金属污染测绘，地下水采样数据的空间插值识别了污染热点，并将其与儿童健康风险商升高联系起来，特别是锰（Mn）暴露。近年来，将生物监测数据与先进的地球空间分析相结合，提高了暴露评估的分辨率和准确性。除人类生物监测外，植物、树皮和蜜蜂等环境生物监测揭示了空气、土壤和水等多种环境介质中有毒金属污染水平。树皮也被广泛用作追踪有毒金属污染的指示生物。这些方法被视为新型监测方法，在监测基础设施有限或缺乏的地方尤为重要。
5 有毒金属遗传毒性暴露的高效治疗策略
5.1 螯合疗法
螯合剂被广泛用于清除体内不需要的物质或在修复环境中使用。CaNa?EDTA（乙二胺四乙酸钙二钠）主要用作铅中毒的螯合剂，在需要急性干预的情况下提供显著益处。然而，在儿童中，反复高剂量暴露于CaNa?EDTA与锌（Zn）、Fe和Mn等痕量元素的重吸收减少有关。DMSA（二巯基丁二酸）是推荐的螯合方法，因为它结合Pb和Hg的副作用比EDTA少。Zhai等人（2015）观察到恶心、腹泻和食物摄入减少等胃肠不适。Waidande等人（2025）评估了铅暴露大鼠中螯合疗法与维生素C补充联合的疗效，联合疗法显示丙二醛水平显著降低，抗氧化酶（SOD、过氧化氢酶）恢复。Lamas等人（2013）的螯合疗法评估试验（TACT）在1,708名既往心肌梗死参与者中证明了EDTA螯合疗法的显著临床益处，显示综合主要终点降低18%（HR 0.82，P = 0.035）。合成螯合剂如EDTA、EGTA（乙二醇四乙酸）和DTPA（二乙烯三胺五乙酸）在实验室和田间环境中显示出显著效果，因为它们增加了土壤中金属的溶解度，但其在环境中的持久性引起关注。柠檬酸、苹果酸、乙酸和草酸等有机螯合剂正在被研究用于环境清理，这些酸能有效去除有毒金属复合物，同时被认为对环境友好，且能被本地土壤微生物快速生物降解。
5.2 抗氧化剂补充
维生素C（抗坏血酸）是中和ROS的外源性抗氧化剂之一，同时有助于防止脂质过氧化。谷胱甘肽被归类为硫醇基抗氧化剂，用于稳定ROS状态，阻止氧化应激和由此产生的细胞损伤。Peguero等人（2014）分析了高剂量口服多种维生素和多种矿物质增强的螯合疗法的心血管益处，发现联合方法在糖尿病患者中显示出叠加效应。维生素E已被发现能预防Fe、Cu和Cd介导的大多数氧化损伤。硒（Se）和N-乙酰半胱氨酸（NAC）也被测试为有毒金属毒性的可能治疗方法。过量抗氧化剂补充可能削弱ROS依赖性机制的适应性反应，应谨慎提供。营养基因组学领域显示遗传差异可影响人们所需的抗氧化剂水平并改变抗氧化酶活性。抗氧化剂在治疗有毒金属效应中的应用在当前文献中有强有力的支持。
5.3 植物修复
植物修复技术可分为植物稳定化、植物提取、植物挥发和植物过滤，每种方法使用不同的植物驱动过程来管理问题污染物。金属耐受植物参与植物稳定化，超积累植物物种从污染土壤或水中吸收金属并将其储存在茎或叶中。宽叶香蒲（Typha latifolia）和芥菜（Brassica juncea）等植物物种可将Hg和Se等有毒金属释放到大气中。Khan等人（2022）在巴基斯坦白沙瓦Hayatabad进行了灌溉水中有毒金属植物修复的案例研究，检查了芦竹（Arundo donax）和宽叶香蒲（T. latifolia）两种本地植物去除工业废水中有毒金属的能力。植物修复不仅降低金属毒性和环境生物可利用性，还改善土壤结构和肥力。然而，植物修复是一个缓慢的过程，可能延长收获周期。Suchkova等人（2014）在哈尔科夫污水处理厂污泥田（总面积126公顷）进行了实验室和原位植物修复实验，重点关注十字花科、禾本科和菊科等超积累物种，证明了从污染污泥中有效去除Zn、Cu、Ni、Pb、Cr和Cd，柳属（Salix）和杨属（Populus）在广谱污染物修复方面取得特别成功。遗传工程和分子生物学的最新研究显示了提高植物修复效率的巨大潜力。
6 预防策略与政策建议
6.1 监管框架与暴露限值
美国环境保护署（EPA）、国际癌症研究机构（IARC）、职业安全与健康管理局（OSHA）、疾病控制与预防中心（CDC）以及世界卫生组织（WHO）被视为处理有毒金属相关健康风险的有效监管机构。As被EPA和IARC归类为致癌物，慢性暴露影响全球数百万人，尤其是在孟加拉国、印度、墨西哥和智利。Cd被IARC归类为人类致癌物，OSHA已设定8小时时间加权平均暴露的职业暴露限值为5 μg/m3。Gupta等人（2020）评估了工业区As污染土壤的植物遗传毒性，为监管评估提供了关键数据。Pb暴露仍被认为是严重的健康问题，尤其是对儿童。WHO认为Hg暴露代表多种癌症的风险。关于汞的《水俣公约》及相关条约是减少汞污染的重要举措。监管活动设定安全标准、保护公众健康并指导治疗以最小化风险。
6.2 公共卫生干预
提高对有毒金属污染源（包括受污染食品）认识的努力确保社区能采取措施限制暴露。关于安全食品选择的教育举措可使消费者避免已知含有高水平有毒金属的物品，如含有Hg的海产品。富含抗氧化剂（如含谷胱甘肽的食物）的膳食建议可改善这些营养素的整体摄入。预防性筛查和监管措施已被确定为最小化健康风险的重要工具，从汽油中去除Pb和控制饮用水中的As等措施已证明能显著减少暴露。对高风险群体进行常规医学筛查以及食品和饮用水中有毒金属检测支持早期发现和后续干预。牙科筛查已被用于识别有铅中毒风险的儿童，允许早期医疗行动。研究人员之间的合作对于制定同时解决有毒金属毒性环境和人类健康维度的策略仍然至关重要。长期流行病学研究和持续社区健康监测对于准确评估低水平有毒金属暴露的慢性影响是必要的。
6.3 环境修复项目
防止有毒金属释放到环境中应包括改进工业过滤和废物控制实践以及实施监管行动。先进过滤系统，如基于吸附的过滤器和膜过滤，使用天然、合成和混合吸附剂，具有令人印象深刻的有毒金属去除率。这些系统与沉淀一起也有助于处理废水，但其有效性常受昂贵运营、有毒副产品形成以及对某些特定有毒金属性能较低的制约。当前研究建议在处理设施中安装生物过滤器，因为通过此类系统可实现更高的有毒金属去除。吸附、离子交换、膜过滤和生物修复等修复技术各有优缺点。综合方法结合多种技术通常能提供更有效的有毒金属污染修复。持续监测和监管监督对于确保修复项目的长期成功至关重要。
