《Journal of Hematology & Oncology》：Current and future therapies for acute myeloblastic leukemia
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急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）的治疗管理在过去十年中经历了显著变革，基因组学分析与药物研发的进步拓展了治疗选择，并推动了日益个体化的治疗策略。本综述总结了AML治疗格局的演变，包括当前强化疗与低强度治疗骨架、已获批的分
急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）的治疗管理在过去十年中经历了显著变革，基因组学分析与药物研发的进步拓展了治疗选择，并推动了日益个体化的治疗策略。本综述总结了AML治疗格局的演变，包括当前强化疗与低强度治疗骨架、已获批的分子靶向治疗以及新兴的研究性策略。我们讨论了基于阿糖胞苷联合蒽环类药物的强化方案及基于维奈克拉（venetoclax, VEN）的低强度治疗路径的作用，以及针对FLT3、IDH1/2、NPM1和KMT2A重排AML的靶向治疗。我们进一步审视了通过将VEN整合入强化化疗、合理的靶向联合策略及新型三联方案来优化现有治疗范式的努力，以及高活性低强度治疗在年轻且体能状态良好患者中的新兴应用。最后，我们重点介绍了AML领域有前景的未来方向，包括靶向RAS/MAPK信号通路的治疗、针对TP53突变疾病的新兴策略以及免疫治疗策略。AML治疗正从广泛应用的化疗为基础的模式快速向日益分子化、个体化的治疗策略转变。分子诊断、靶向治疗及协同联合方案的持续进展有望进一步提高缓解的持久性、降低复发率并改善AML患者的长期预后。
当前AML化疗骨架
大多数AML治疗方案建立在有限数量的不同强度的治疗骨架之上，靶向治疗在此基础上整合应用。以蒽环类药物联合阿糖胞苷为基础的强化诱导方案（即“7+3”方案）数十年来一直是适合强化治疗患者的标准治疗骨架，而新型低强度策略主要用于预期在强化治疗中面临显著治疗相关发病率和死亡率的患者。因此，对患者体能状态、年龄、合并症及治疗目标的评估是前线治疗决策的关键组成部分。
标准或高剂量阿糖胞苷联合蒽环类药物±嘌呤类似物（7+3、CPX-351及FLAG-IDA/CLIA）
在过去的半个世纪中，由7天持续输注阿糖胞苷（100 mg/m2）联合3天蒽环类药物组成的“7+3”方案一直是适合强化治疗的新诊断AML患者的标准一线治疗骨架。达到缓解的患者通常接受高剂量或中剂量阿糖胞苷巩固治疗和/或异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplant, HSCT），具体取决于疾病风险分层和移植适宜性。尽管该策略在年轻成人中可获得约50–70%的完全缓解（complete remission, CR）率，但长期预后仍不理想，3年总生存（overall survival, OS）率通常在40–50%之间。
为改善特定AML亚组的预后，已开发了替代性强化治疗方案。对于年龄60–75岁、新诊断继发性AML且适合强化化疗的患者，CPX-351是一种获批的脂质体制剂，以固定的5:1摩尔比向白血病细胞递送阿糖胞苷和柔红霉素。在关键的III期随机试验中，CPX-351较传统7+3方案显著提高了复合缓解率（CRc 48% vs 33%）并改善了长期生存。值得注意的是，近期分子学再分析显示，根据WHO第5版标准定义的骨髓增生异常相关AML（AML-MR）是唯一从CPX-351中获得显著生存获益的亚组，而TP53突变AML或其他分子亚组未观察到明确的生存获益。
另一种改善预后的策略是在更年轻、体能状态更好的患者中强化阿糖胞苷剂量。FLAG-IDA（氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子联合伊达比星）和CLIA（克拉屈滨、阿糖胞苷联合伊达比星）等方案最初在复发/难治性（relapsed/refractory, R/R）背景下开发并广泛应用，但令人鼓舞的缓解率和生存结局推动了这些方案在年轻、适合患者前线治疗中的日益广泛应用。英国医学研究委员会的AML15试验显示，FLAG-IDA较7+3为基础的方案获得更高的缓解率和更低的复发风险，尤其在NPM1突变和FLT3突变患者中OS显著改善。中国的III期试验同样显示，在7+3基础上加用克拉屈滨可提高CR率并改善2年OS（81% vs 70%），且未增加化疗相关毒性。
去甲基化药物±维奈克拉
虽然强化阿糖胞苷方案改善了年轻适合患者的预后，但其在老年及合并症显著的患者中的应用常受限于严重毒性。因此，以去甲基化药物（hypomethylating agent, HMA）为基础的治疗方案已改变了这一占AML患者多数的群体的治疗格局。阿扎胞苷（azacitidine, AZA）和地西他滨（decitabine, DAC）均基于随机III期试验获批用于AML。HMA单药治疗的长期预后仍不理想，中位OS通常约为6–10个月。
选择性BCL-2抑制剂维奈克拉（venetoclax, VEN）的开发是老年AML治疗中最重要的治疗进展之一。在里程碑式的III期VIALE-A试验中，不适合强化化疗的患者（中位年龄76岁）随机接受AZA+VEN或AZA+安慰剂，中位OS显著延长（14.7 vs 9.6个月），CRc率亦显著提高（66% vs 28%）。后续汇总分析显示HMA+VEN对广泛的分子亚型均有活性，其中NPM1、IDH2或DDX41突变患者缓解率尤为突出。全口服的DEC-C+VEN组合近期也获批用于老年或不适合强化治疗的新诊断AML患者。
尽管HMA+VEN已成为AML标准低强度治疗方案，但治疗失败和复发仍属常见。复发患者样本分析常显示信号通路突变（如FLT3、K/NRAS、BRAF）及TP53突变出现。白血病细胞可通过上调MCL-1和BCL-xL等替代抗凋亡蛋白逃避BCL-2抑制，这在单核细胞分化型AML中尤为突出。近期研究强调了白血病干细胞（leukemic stem cell, LSC）可塑性的重要性，VEN耐药常通过向巨核细胞/红系祖细胞样LSC状态的演化而出现，其特征是从BCL-2依赖转向BCL-xL依赖。
克拉屈滨联合低剂量阿糖胞苷±维奈克拉
克拉屈滨联合低剂量阿糖胞苷（low-dose cytarabine, LDAC）并后续整合VEN的方案作为一种“中等强度”策略日益受到关注，可能弥合传统强化化疗与HMA治疗之间的差距。临床前研究提示克拉屈滨对VEN耐药的单核细胞样LSC可能尤为有效。在一项大型II期研究中，新诊断AML患者（中位年龄68岁）接受克拉屈滨、LDAC与VEN联合方案，CRc率达84%，75%的缓解者通过多参数流式细胞术达到可测量残留病（measurable residual disease, MRD）阴性。缓解见于广泛的分子亚组，包括RAS突变AML（CRc 83%）和NPM1突变AML（97%）。43%的患者成功桥接HSCT，中位OS为52个月。该方案已被纳入NCCN指南作为不适合强化化疗患者的替代选择。
当前AML分子靶向治疗
过去十年中最显著的治疗进展之一是针对特定AML突变亚组的靶向治疗开发与整合。诊断时的分子谱分析已成为治疗选择的关键组成部分。
吉妥珠单抗奥唑米星
吉妥珠单抗奥唑米星（gemtuzumab ozogamicin, GO）是一种靶向CD33的抗体药物偶联物。早期因肝毒性担忧（尤其是肝窦阻塞综合征）及未改善预后而于2010年撤市，后因采用更低、分次给药方案的研究结果而重新获批。ALFA-0701研究显示，分次GO（诱导期间第1、4、7天给予3 mg/m2）联合标准化疗显著改善无复发生存且未增加早期死亡率。包含3,325例患者的荟萃分析确认，在标准诱导方案中加入GO可改善无复发生存和OS，早期死亡增加仅见于高剂量组。生存获益主要限于预后良好细胞遗传学及部分中危风险患者。目前，GO联合强化化疗被视为核心结合因子（core-binding factor, CBF）AML所有患者的标准治疗，FLAG-GO方案在CBF AML中获得80%的5年OS。GO加入强化化疗亦可降低预后良好NPM1突变AML的复发风险。
FLT3抑制剂
FLT3突变见于约30%的新诊断AML患者，是最常见的可靶向基因组改变之一。目前有三种FLT3抑制剂获批：I型抑制剂米哚妥林（midostaurin, MIDO）和吉瑞替尼（gilteritinib, GILT）同时靶向FLT3-TKD和FLT3-ITD，II型抑制剂奎扎替尼（quizartinib, QUIZ）仅对FLT3-ITD有效。RATIFY试验确立了MIDO联合强化化疗作为适合治疗的新诊断FLT3突变AML患者的标准一线方案，5年OS为50% vs 42%。QuANTUM-First试验显示QUIZ联合7+3显著改善中位OS（31.9 vs 15.1个月），获批用于联合标准诱导、巩固及未接受HSCT患者的维持治疗。近期PASHA试验比较7+3+MIDO与7+3+GILT，虽未达到OS改善的主要终点，但EFS数值上有利于GILT。GILT目前仅基于ADMIRAL试验获批用于R/R单药治疗。在低强度背景下，LACEWING试验中AZA+GILT虽显著提高缓解率但未改善OS。FLT3抑制剂三联方案（AZA+VEN+GILT或DAC+VEN+QUIZ）在新诊断FLT3突变AML中产生深度缓解和高MRD阴性率，支持其作为潜在前线方案的持续研究。
IDH抑制剂
IDH1和IDH2突变分别见于约6–10%和12–15%的新诊断AML患者。目前美国批准三种突变选择性IDH抑制剂：IDH1抑制剂艾伏尼布（ivosidenib, IVO）和奥鲁替尼（olutasidenib, OLUTA），以及IDH2抑制剂恩西地平（enasidenib, ENA）。AGILE试验显示AZA+IVO较AZA单药显著改善OS（29.3 vs 7.9个月）和CR/CRh率（53% vs 18%），确立了该方案作为老年或不适合强化治疗的新诊断IDH1突变AML患者的标准治疗选择。AZA+ENA在IDH2突变AML中虽提高缓解率但未改善OS。IDH抑制剂三联方案（HMA+VEN+IVO/ENA）在老年新诊断患者中CRc率达92%，2年OS为69%，结果尤为令人鼓舞。IDH抑制剂与强化化疗的整合亦在临床试验中显示出前景。
Menin抑制剂
Menin抑制剂代表了AML中最新获批的分子靶向治疗类别，其开发源于对以HOX基因异常表达为特征的AML亚型（特别是NPM1突变、KMT2A重排和NUP98重排）病理生理学的深入理解。
