高危神经母细胞瘤复发后 dinutuximab beta（DB）治疗的总生存期：与无抗 GD2 暴露历史对照及一线 DB 维持治疗后复发人群的调整间接比较

《Frontiers in Oncology》：Overall survival after relapse in high-risk neuroblastoma: an adjusted indirect comparison of post-relapse dinutuximab beta, historical controls, and relapse after first-line dinutuximab beta maintenance

　　

目的：比较复发神经母细胞瘤患者接受复发后 dinutuximab beta（DB）治疗的总生存期（overall survival，OS）与两个对照人群的总生存期：既往无抗双唾液酸神经节苷脂-2（anti-disialoganglioside-2，GD₂）暴露的历史对照，以及接受一线 DB 维持免疫治疗后复发的患者。目的是评估 DB 在复发场景中的有效性，并评估既往一线治疗可能的遗留效应。

方法：这项非锚定间接比较（unanchored indirect comparison）使用三个队列的个体患者数据（individual patient data，IPD）：既往无抗 GD₂ 治疗的历史对照（N/N）、接受一线 DB 维持免疫治疗后复发且未接受后续 DB 的患者（DB/N），以及无既往暴露但复发后接受 DB 治疗的患者（N/DB）。跨队列应用统一资格标准，并使用共同复发后索引日期对齐随访。使用倾向评分（propensity score，PS）重加权进行校正比较。总体生存从观察到的（N/DB）或估算的（N/N 和 DB/N）复发后索引日期开始测量，并使用加权 Kaplan–Meier 方法和加权 Cox 比例风险模型分析，报告风险比（hazard ratio，HR）。对于 N/N 和 DB/N 队列，复发后索引日期使用分位数回归模型估算，该模型基于 N/DB 队列数据估计从首次复发至 DB 启动的间隔。

结果：共评估 329 例患者，其中 266 例纳入加权分析。复发时年龄、自诊断时间、MYCN 状态和国际神经母细胞瘤分期系统（International Neuroblastoma Staging System，INSS）分期的基线失衡在加权后基本解决。未观察到一线 DB 暴露遗留效应的证据，因为一线 DB 维持免疫治疗后复发患者与历史对照之间的 OS 无显著差异（HR=1.26，95% 置信区间（confidence interval，CI）0.70–2.26；p=0.437）。相反，复发后给予 DB 与历史对照（HR=0.53，95% CI 0.35–0.81；p=0.003）和一线 DB 维持免疫治疗后复发患者（HR=0.42，95% CI 0.25–0.72；p=0.001）相比，均与显著改善的 OS 相关。这些发现在敏感性分析中一致。

结论与局限性：这项调整间接比较表明，复发后给予 DB 与历史对照和既往一线 DB 维持免疫治疗后复发患者相比，均与显著改善的 OS 相关。未发现一线 DB 免疫治疗遗留效应的证据。这些发现支持 DB 在复发场景中的临床相关性，并表明仅既往一线 DB 维持治疗与持续复发后生存优势无关。该研究未评估既往一线暴露后的 DB 再治疗。

神经母细胞瘤（neuroblastoma）是儿童最常见的颅外实体恶性肿瘤，高危患者复发后预后仍差，复发是治疗失败的主要原因。抗双唾液酸神经节苷脂 2（anti-disialoganglioside 2，GD₂）单克隆抗体是重要进展；在巩固后治疗中，GD₂ 导向免疫治疗改善无事件生存期（event-free survival，EFS）和总生存期（overall survival，OS），dinutuximab beta（DB）维持治疗已成为一线治疗的组成部分。复发或难治性疾病的治疗仍异质，尚无普遍接受标准；含抗 GD₂ 的化疗免疫治疗作为再诱导治疗日益受支持。DB 化疗免疫治疗在重度预处理患者中显示活性，ITCC-SIOPEN BEACON Immuno 随机 2 期研究支持 DB 加入替莫唑胺化疗改善客观缓解和无进展生存，但 OS 解释受交叉限制；naxitamab 联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）等其他 GD₂ 导向挽救治疗也显示活性。随着一线抗 GD₂ 使用增加，既往 DB 暴露是否影响复发生物学和复发后预后成为未解决问题；再治疗证据有限且多为回顾性或非随机，缺乏直接比较。既往间接比较显示复发后 DB 较历史对照改善 OS，但未纳入一线 DB 维持后复发队列，无法评估遗留效应。因此，研究人员开展本研究，比较 N/DB、N/N 和 DB/N 三队列的 OS，评估 DB 在复发场景的有效性及一线 DB 是否具有持续效应。

研究人员采用非锚定间接比较，使用三队列 IPD，统一资格标准，以观察或估算的复发后索引日期对齐随访，采用倾向评分（propensity score，PS）重加权、加权 Kaplan–Meier 方法和加权 Cox 比例风险模型分析 OS。结论是复发后 DB 与显著改善 OS 相关，未发现一线 DB 遗留效应证据。意义在于支持 DB 用于复发神经母细胞瘤的临床相关性，表明仅一线 DB 维持本身不带来持续复发后生存优势；仍需进一步研究再治疗策略和治疗排序。由于残余混杂不能排除，结果应视为假设生成。

关键技术方法（不超过250字）：研究为非锚定间接比较，采用三队列 IPD。N/N 历史对照来自 Garaventa et al., 2009（意大利神经母细胞瘤登记，INBR）和 HR-NBL-1/SIOPEN 研究 R1 期随机患者；DB/N 来自 APN311–302 试验 R2 队列中一线 DB 维持后复发且未接受后续 DB 的患者；N/DB 来自 APN311–202 V1+V2 和 V3、APN311–304、APN311–303 等 DB 治疗复发神经母细胞瘤研究。研究统一纳入标准，以 N/DB 首次复发后 DB 给药日期为观察索引日期，对 N/N 和 DB/N 使用中位分位数回归估算辅助索引日期；采用 PS 重加权平衡基线，加权 Kaplan–Meier 和加权 Cox 比例风险模型分析 OS，并进行预设确定性敏感性分析。

3.1 患者特征：共 329 例患者被评估，266 例纳入 PS 加权分析。重加权前，N/N、DB/N、N/DB 三队列除性别外，复发时年龄、诊断年份、自诊断至索引日期时间、MYCN 状态、INSS 分期均有显著差异；重加权后，除诊断年份和诊断时 INSS 分期外，所评估基线特征无显著差异。未加权中位随访时间分别为 N/N 4.68 年、DB/N 1.72 年、N/DB 4.20 年；加权后分别为 6.17 年、1.40 年、4.20 年，有效样本量分别为 58.51、37.91、142。该结果表明重加权在很大程度上改善了队列间基线可比性，但诊断年份和 INSS 分期仍存在差异。

3.2 基础病例分析：未发现一线 DB 维持免疫治疗遗留效应的证据。一线 DB 维持治疗后复发患者与历史对照相比，复发后 OS 无显著差异（HR=1.26，95% CI 0.70–2.26；p=0.437）。复发后接受 DB 治疗患者较历史对照 OS 显著更好（HR=0.53，95% CI 0.35–0.81；p=0.003）；复发后接受 DB 治疗患者也较一线 DB 维持后复发且未接受后续 DB 患者 OS 显著更好（HR=0.42，95% CI 0.25–0.72；p=0.001）。这些结果通过加权 Cox 比例风险模型得出。

3.3 敏感性分析：多种替代情景和亚组分析支持基础病例结果的稳健性。双稳健模型、未加权 Cox 模型加或不加协变量、排除一线 DB 维持期间 25 天内复发患者、排除 N/DB 队列中接受 IL-2 治疗患者、使用基于诊断时间的辅助索引日期、将历史对照限制为 HR-NBL-1/SIOPEN 研究患者等，总体结论未变。唯一例外是排除 N/DB 中 IL-2 治疗患者后，样本量和事件数减少，N/DB 与对照队列的 OS 差异失去统计学显著性，但关联方向与基础病例分析一致。

讨论部分总结：本研究扩展了既往 DB 与历史对照的间接比较，纳入一线 DB 维持免疫治疗后复发且未接受后续 DB 的临床独特队列。研究有两个互补目标：评估复发后 DB 与 OS 的关联，以及评估未重新引入 DB 时一线 DB 维持是否与持续复发后生存优势相关。结果与既往分析一致，复发后 DB 与较历史对照更长的 OS 相关。研究未支持既往暴露于 DB 的患者存在持续复发后生存优势，提示观察到的生存获益主要与复发场景中使用 DB 相关。原文认为，尽管一线 DB 可能通过延迟复发或降低复发风险改善 EFS 和 OS，但一旦复发，疾病可能代表生物学选择后的治疗抵抗人群，复发后结局更多由复发时间、疾病负荷、复发部位和挽救治疗反应等因素决定。临床和转化研究提示约 40–50% 患者对基于抗 GD₂ 的治疗存在原发或获得性耐药，但耐药异质，且既往抗 GD₂ 暴露后仍可能出现缓解。Wieczorek et al. 报告 14 例既往 DB 暴露患者中 DB 联合化疗客观缓解率为 71%；一项法国研究也发现既往抗 GD₂ 免疫治疗似乎不影响疾病进展时 DB 化疗免疫治疗的疗效。本研究中 N/DB 队列并非统一接受 DB 单药，DB 可与或不与 IL-2 联用，且不伴细胞毒化疗，是在复发导向治疗达到疾病控制后给药，因此主要代表巩固或维持治疗，而非当代化疗免疫治疗再诱导。随机 BEACON Immuno 和观察性研究支持再诱导期间 DB 联合化疗，部分既往抗 GD₂ 暴露患者仍有活性；GD₂-CART01、单倍体造血干细胞移植（haploidentical hematopoietic stem cell transplantation，haplo-HSCT）后 DB、naxitamab 联合 GM-CSF 等也在部分复发或难治人群中显示活性，但疾病状态、治疗线和既往治疗差异使其无法与本研究 OS 分析直接比较。局限性包括：历史对照可能通过未捕获途径接受抗 GD₂；历史数据集基线变量有限，残余混杂不能排除，尤其 N/DB 与 N/N 比较；队列存在时间差异；N/DB 患者复发后疾病控制状态与对照不可完全比较；历史对照数据集存在异质性，R1 对照仅纳入达到初始完全缓解后复发患者，而 INBR 还包括既往部分缓解患者；N/N 和 DB/N 仅纳入首次复发患者，N/DB 可能纳入多次复发或进展患者。优势包括统一资格标准、PS 重加权、整合 IPD、样本量相对较大以及预设敏感性分析的一致性。研究未评估既往一线暴露后的 DB 再治疗，仅评估潜在遗留效应。

结论翻译：在这项调整间接比较中，复发后给予 DB 与无既往抗 GD₂ 暴露历史对照及一线 DB 维持免疫治疗后复发且未接受复发后 DB 的患者相比，均与显著更长的 OS 相关。未发现一线 DB 维持免疫治疗对复发后生存的遗留效应证据。这些发现支持 DB 作为复发神经母细胞瘤临床相关治疗选择，同时强调需要对既往暴露于抗 GD₂ 免疫治疗患者的再治疗策略和治疗排序进一步研究。然而，不能排除残余混杂；因此，这些发现应视为假设生成，不应解释为建立因果效应。