单细胞分析揭示EGFR突变型非小细胞肺癌中COL16A1?成纤维细胞亚群重塑肿瘤微环境并驱动肿瘤进展

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Multimodal analysis identifies a fibroblast subtype enriched in EGFR-mutant NSCLC and its spatial niches

　　# 摘要## 背景非小细胞肺癌（NSCLC）的肿瘤微环境（TME）在不同致癌驱动基因突变之间表现出异质性，但特定的基质状态是否由这些突变塑造，以及它们如何影响肿瘤进展和治疗反应，目前了解仍不充分。## 方法我们整合了NSCLC样本的单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单细胞空间转录组学分析，以表征突变相关的TME重编程。通过体外和体内分子实验，阐明驱动肿瘤增殖的机制。## 结果我们的分析鉴定出一种在*EGFR*突变型NSCLC中富集的成纤维细胞亚群，命名为Fib_COL16A1。该亚群由SMAD3转录维持，具有进化保守性（在小鼠NSCLC模型中表现为Fib_Col16a1），并作为预后不良的独立预后标志物发挥作用。Fib_COL16A1在空间上与肿瘤细胞和CD8? T细胞共定位。机制上，Fib_COL16A1通过增强肿瘤细胞增殖和促进CD8? T细胞耗竭来驱动*EGFR*突变型NSCLC的肿瘤生长，该过程涉及COL16A1-integrin β1信号轴。针对该信号轴的治疗性干预可阻碍肿瘤进展，并增强对奥希替尼和帕博利珠单抗的敏感性。## 结论本研究揭示了一个突变特异性的基质-肿瘤-免疫调控网络，并确立了COL16A1-integrin β1通路作为增强奥希替尼和帕博利珠单抗在*EGFR*突变型NSCLC中疗效的合理治疗靶点。