神经元p38α在反复性轻度创伤性脑损伤中的性别依赖性神经后果

《Journal of Neuroinflammation》：Thy1-Neuron p38α knockdown protects against neurological consequences following repetitive mild traumatic brain injury

　　

摘要

轻度创伤性脑损伤（mTBI）可显著影响生活质量，而反复性轻度创伤性脑损伤（rmTBI）相比单次损伤可加剧损伤效应。然而，有效的临床治疗方法仍然难以寻觅，这主要是由于对潜在损伤机制的了解尚不完全。神经炎症已被认为是导致mTBI/rmTBI后功能预后不佳的关键因素。虽然小胶质细胞传统上被视为损伤后炎症的主要介导者，但越来越多的证据表明，神经元通过激活p38 MAPK等细胞内促炎通路以及分泌细胞因子（进而刺激小胶质细胞活化）发挥免疫调节作用，从而启动rmTBI炎症级联反应。在此，我们测试了可诱导的神经元p38α敲低是否能减轻重量坠落式闭合性颅脑损伤（CHI）模型中rmTBI的功能、免疫和脑血管后果。在损伤后4周进行了一系列功能评估，并在最后一次CHI后4小时和4周分别采集组织样本。在雄性动物中，神经元p38α敲除可保护损伤诱导的抑郁样行为、焦虑相关行为、突触丢失、小胶质细胞反应性、细胞因子上调以及脑血流量减少。在雌性动物中，神经元p38α敲除可保护焦虑相关行为并部分保护细胞因子上调，但对小胶质细胞反应性和脑血流量的影响有限。综合这些发现，神经元p38α被确定为与性别依赖相关的rmTBI神经后果驱动因子，这表明神经元p38α-免疫信号通路可能是未来研究中具有治疗靶向意义的机制通路。