基于 AI 辅助平台发现候选药物 JGX-1 通过 ABCA1/ABCG1 介导胆固醇 - 线粒体自噬治疗阿尔茨海默病

《Molecular Neurodegeneration》：AI-assisted discovery of an ABCA1/ABCG1 activator for restoring mitophagy and mitigating Alzheimer’s pathology

摘要

线粒体自噬功能障碍是阿尔茨海默病（AD）的关键病理风险因素，然而目前能够恢复线粒体自噬功能的药物在临床应用上仍受到限制，主要是由于缺乏药物筛选和靶点鉴定的工具。为了解决这一问题，我们开发了一个集成平台，该平台结合了三种新型人工智能（AI）技术：基于表型的筛选模型“CellAutoFM”、药物相似性预测器“ADMET Ranker”以及靶点反卷积方法“PROCAT”。通过该平台并与实验验证相结合，我们发现Crassifolin A（JGX-1）是一种有效的天然产物衍生物线粒体自噬诱导剂。从结构上看，JGX-1直接与ATP结合盒亚家族A成员1（ABCA1）和亚家族G成员1（ABCG1）结合，从而增强胆固醇的外排作用，进而激活依赖于PINK1/Parkin的线粒体自噬过程。在体外和体内的AD实验室模型中，JGX-1均能以依赖自噬/线粒体自噬的方式减轻β-淀粉样蛋白和Tau蛋白的病理积聚，而这些效应在敲低关键线粒体自噬基因后显著减弱。总体而言，我们提供了一个开放访问、可重复使用的AI辅助平台，用于快速化合物筛选、药物相似性评估和潜在靶点预测，以推动药物发现进程。通过这一研究范式，我们揭示了调节ABCA1/ABCG1介导的胆固醇-线粒体自噬通路作为治疗AD的有效策略，并成功发现了一种新型候选药物JGX-1。

线粒体自噬功能障碍是阿尔茨海默病（AD）的关键病理风险因素，但目前能够恢复线粒体自噬功能的药物在临床应用上仍受到限制，主要是由于缺乏药物筛选和靶点鉴定的工具。为了解决这一问题，我们开发了一个集成平台，该平台结合了三种新型人工智能（AI）技术：基于表型的筛选模型“CellAutoFM”、药物相似性预测器“ADMET Ranker”以及靶点反卷积方法“PROCAT”。通过该平台并与实验验证相结合，我们发现Crassifolin A（JGX-1）是一种有效的天然产物衍生物线粒体自噬诱导剂。从结构上看，JGX-1直接与ATP结合盒亚家族A成员1（ABCA1）和亚家族G成员1（ABCG1）结合，从而增强胆固醇的外排作用，进而激活依赖于PINK1/Parkin的线粒体自噬过程。在体外和体内的AD实验室模型中，JGX-1均能以依赖自噬/线粒体自噬的方式减轻β-淀粉样蛋白和Tau蛋白的病理积聚，而这些效应在敲低关键线粒体自噬基因后显著减弱。总体而言，我们提供了一个开放访问、可重复使用的AI辅助平台，用于快速化合物筛选、药物相似性评估和潜在靶点预测，以推动药物发现进程。通过这一研究范式，我们揭示了调节ABCA1/ABCG1介导的胆固醇-线粒体自噬通路作为治疗AD的有效策略，并成功发现了一种新型候选药物JGX-1。