核孔蛋白50（NUP50）作为TDP-43病理的保护性修饰因子：一个41氨基酸活性片段可减轻ALS/FTD中的TDP-43聚集与神经毒性

《Molecular Neurodegeneration》：Nucleoporin 50 rescues hallmarks of TDP-43 proteinopathy in ALS/FTD disease models

　　

摘要

RNA结合蛋白TDP-43的核减少和细胞质聚集是肌萎缩侧索硬化症和额颞叶退行性变（ALS/FTD）疾病谱系中常见的神经病理特征。尽管核质转运缺陷在ALS/FTD疾病模型和患者组织中有明确记录，且核转运受体已被证明能调节TDP-43病理，但核孔蛋白在TDP-43错误定位和细胞质聚集中的作用尚不明确。在此，我们表明核孔蛋白50（NUP50）在ALS/FTD细胞模型中作为TDP-43病理的保护性修饰因子发挥作用。NUP50表达减少了去污剂不溶性TDP-43、可见的TDP-43聚集以及病理性的TDP-43过度磷酸化。我们证明其抗TDP-43聚集活性依赖于与核孔复合体（NPC）的结合，并鉴定出一个41个氨基酸的NUP50片段，该片段足以同时实现与NPC的结合并减少病理性的TDP-43聚集。我们证明该活性片段能减少原代神经元中TDP-43的聚集和神经毒性。我们还表征了一个与ALS相关的NUP50错义变异体，其抗TDP-43聚集活性受损，并显示NUP50在人类ALS/FTD脑组织中部分共定位于病理性的TDP-43包涵体。总之，我们的结果表明NUP50是TDP-43聚集和毒性的修饰因子，支持了一种NUP50活性降低会导致TDP-43蛋白质病的模型，并强调了NUP50活性及其最小活性片段作为减少TDP-43聚集和毒性治疗开发的前景起点。