新型p53蛋白亚型Δ246p53的发现及其在衰老与肿瘤抑制中的调控功能

《Cell Death Discovery》：New Δ246p53 isoform responds to DNA damage to enhance p53 family functions in cellular senescence

　　

摘要

p53 无疑是我们基因组中最强大的基因之一，因为它在细胞中决定生长与停滞、修复与替换、分解代谢与合成代谢、生存与死亡。*p53* 的改变或功能失调可能导致癌症、退化或过早衰老。因此，*p53* 也是最复杂且调控最为严密的基因之一并不令人意外，它编码至少 10 种 RNA 变体和 12 种广泛认可的蛋白质形式。在本研究中，我们鉴定出一种约 18 kDa 的新 p53 蛋白亚型，我们将其命名为 Δ246p53。Δ246p53 由第 246 密码子处的替代翻译起始位点（TIS）翻译而来。TIS-246 上游有一个强 Kozak 序列，且在从七鳃鳗到人类的所有脊椎动物中均保守存在。我们通过移码突变和起始密码子突变验证了 Δ246p53 的起源和细胞表达；使用针对其 N 端到 C 端区段的五种不同抗体，以及针对其起始甲硫氨酸上游 DNA 结合结构域区域的抗体作为阴性对照；并使用靶向 TIS-246 的 siRNA 和反义寡核苷酸敲低 Δ246p53，而对全长（FL）p53 蛋白水平几乎没有或没有任何影响。Δ246p53 在 DNA 损伤后被诱导，并在集落形成实验中触发了衰老并抑制了肿瘤形成/生长。在机制上，Δ246p53 与 FLp53 相互作用，导致下游靶基因 *HDM2* 和 *p21* 的表达降低。同时，它还通过与 ΔNp63 相互作用，激活已知衰老激活因子 *p21* 的 *p53*-非依赖性 *p63*-介导途径。我们的结果揭示了一种新的天然存在且调控严密的因子，具有在 *p21* 调控和衰老中的特定功能。未来对 Δ246p53 的研究将有助于我们更好地理解和控制肿瘤抑制和衰老的过程。