基于脑生理学药代动力学建模在中枢神经系统药物研发中的应用：以芬布替尼为例

《The AAPS Journal》：Utilization of Brain Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling in Support of CNS Drug Development: Case Example of Fenebrutinib

**摘要**准确预测药物的人脑渗透性一直颇具挑战性。近期基于生理的药代动力学（PBPK）建模工作尝试整合被动通透性、主动转运和生理参数，以支持中枢神经系统（CNS）暴露的预测。本研究中，采用自下而上的PBPK方法前瞻性地预测了芬布替尼的人脑脊液（CSF）浓度。体外通透性、外排转运体和脑结合数据被生成，并从体外外推至体内，作为五室机理性脑PBPK模型所需输入参数。该方法首先使用一种具有公开临床CSF数据的化合物进行评估，从而为使用经验标量解决可能的体内外转化差距提供依据。随后，采用优化后的自下而上PBPK方法预测芬布替尼的CSF浓度。预测结果与已观察到的CSF数据吻合良好——预测值落在观察测量值的1.5倍范围内，表明芬布替尼在后来可获得的多发性硬化症（MS）患者中具有较好的脑渗透性。本研究展示了PBPK建模在实现前瞻性中枢神经系统暴露预测和支持早期临床决策方面的实用性。**图形摘要**（图片说明：该图形摘要展示了芬布替尼脑脊液浓度预测的流程框架图，包含体外数据输入、PBPK模型构建、经验标量校准及最终预测验证等关键步骤。）