《Food Science & Nutrition》：Efficacy of Vitamin E Administration on Serum Lipid Profile in Adult Patients With Dyslipidemia: A GRADE-Assessed Systematic Review and Dose–Response Meta-Analysis of RCTs
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血脂异常是心血管疾病的主要危险因素。研究表明维生素E对脂质代谢具有治疗作用；然而，研究结果仍不一致。本Meta分析旨在评估维生素E给药对血脂异常患者血清脂质谱的有效性。检索截至2026年1月的数据库，以识别相关随机对照试验（RCT）。提取相关数据，包括甘油三酯
血脂异常是心血管疾病的主要危险因素。研究表明维生素E对脂质代谢具有治疗作用；然而，研究结果仍不一致。本Meta分析旨在评估维生素E给药对血脂异常患者血清脂质谱的有效性。检索截至2026年1月的数据库，以识别相关随机对照试验（RCT）。提取相关数据，包括甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）以及低密度和高密度脂蛋白胆固醇（LDL-C和HDL-C）。采用随机效应模型，以加权均数差（WMD）及95%置信区间（CI）估计总体效应量。对22项RCT（33个干预臂）的合并分析表明，维生素E显著降低血脂异常患者的TG（WMD：?8.14 mg/dL，p = 0.021）并升高HDL-C（WMD：1.08 mg/dL，p = 0.037），而TC（WMD：?6.48 mg/dL，p = 0.097）和LDL-C（WMD：?9.06 mg/dL，p = 0.063）的降低总体上不显著。探索性亚组分析提示，生育三烯酚可能比生育酚发挥更强的调脂作用，且在较低剂量、基线脂质异常更明显的个体以及较短干预期间可能观察到更大获益。结论：血脂异常患者补充维生素E对脂质谱显示出适度改善，主要降低TG并升高HDL-C，对TC和LDL-C的作用一致性较差。生育三烯酚可能比生育酚更有效，提示存在异构体特异性效应，但总体临床影响似乎有限，需进一步证实。
1 引言
血脂异常是一种以血清脂质水平异常和失衡为特征的代谢问题，是全球动脉粥样硬化性心血管疾病死亡的主要危险因素。遗传和环境因素影响血脂异常的流行病学，并因地区、年龄、性别和种族而异。根据最新研究，成人血脂异常的全球患病率估计在20%至80%之间，具体取决于所用定义和标准。血脂异常的管理通常包括生活方式改变（如饮食调整、规律体育活动、体重控制和戒烟）与药物治疗（包括他汀类和贝特类）相结合。近年来，人们对血脂异常管理的补充和替代方法兴趣日益增加，尤其是可能对脂质代谢产生有利影响并促进心血管健康的膳食补充剂。在这些补充剂中，维生素E因其潜在的调脂特性和对心血管功能的支持作用而受到广泛关注。
维生素E指一族脂溶性化合物，主要为生育酚和生育三烯酚，具有强效抗氧化活性，各自具有不同的生物学功能。生育三烯酚在结构上不同于生育酚，因其具有不饱和异戊二烯侧链，增强了其流动性和在脂质膜中的掺入。这一结构特征可能赋予其优于生育酚的抗氧化能力和独特的代谢效应。除抗氧化特性外，生育三烯酚已被证明通过转录后抑制HMG-CoA还原酶（胆固醇生物合成的限速酶）发挥降胆固醇作用，为超越自由基清除的脂质调节提供了机制基础。维生素E在保护脂蛋白免受氧化应激（动脉粥样硬化和其他心血管疾病发病的主要因素）方面发挥关键作用。通过嵌入细胞膜疏水核心，维生素E通过向脂质过氧化中间产物供电子来保护膜完整性，有效中和自由基。体外和体内研究证据表明，维生素E通过破坏氧化传播阶段来减轻脂质过氧化，从而改善LDL-C的氧化稳定性。总之，这些抗氧化和脂质调节机制强调了维生素E潜在的心脏保护作用，尤其是在血脂异常个体中。
多项研究已考察了不同人群中维生素E补充与血脂水平之间的潜在关联。尽管如此，这种关系仍不清楚，研究结果显示出相当大的变异性。例如，一项涉及931名不同健康状况参与者的15项试验的Meta分析报告，每日摄入超过200 mg维生素E与血清甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平的显著改善相关。相反，另一项针对血液透析患者的Meta分析发现维生素E对脂质谱无显著影响。此外，研究剂量和持续时间影响的研究提示，联合使用250 mg/天和400 IU/天维生素E至少1.5个月可显著改善多囊卵巢综合征（PCOS）或妊娠期糖尿病个体的血清TG、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。
尽管已有几项评估维生素E补充的Meta分析，但重要的证据空白仍然存在。现有综述主要纳入具有不同代谢紊乱的异质性人群，或聚焦于糖尿病等特定疾病，限制了其对已确诊血脂异常患者的适用性。此外，既往研究通常未全面评估维生素E异构体、剂量-反应关系或使用GRADE框架评估证据确定性。因此，本研究被设计为首次仅在成人血脂异常患者中进行的GRADE评估剂量-反应Meta分析，纳入近期发表的RCT，并分别评估生育酚和生育三烯酚异构体，以为此患者群体提供更具临床相关性的证据。
2 方法
2.1 研究设计与方案
本研究按照PRISMA声明（系统评价和Meta分析首选报告项目）进行。研究基于PICOS（人群、干预、对照、结局和研究设计）框架构建，包括：P（人群）：成人血脂异常患者；I（干预）：口服补充维生素E或其异构体，包括生育酚和生育三烯酚（α、β、γ、δ形式）；C（对照）：安慰剂、无干预、标准治疗或活性对照，前提是任何共同干预（如他汀类或吉非罗齐）在两组中均等给药，维生素E补充代表干预组和对照组之间的唯一差异；O（结局）：血清脂质谱的变化，包括TG、TC、LDL-C和HDL-C；S（研究设计）：RCT。
2.2 文献检索策略
在主要医学数据库（包括MEDLINE/PubMed、ISI Web of Science和Scopus）中进行了系统检索，以识别评估维生素E对血脂异常患者血清脂质谱影响的RCT。考虑以英文发表的研究，无发表日期限制，检索涵盖截至2026年1月1日的所有相关文献。采用医学主题词表（MeSH）和自由文本术语以最大化检索灵敏度，针对标题和摘要，并利用布尔运算符（AND、OR）优化结果。检索关键词包括维生素E、生育酚、生育三烯酚与甘油三酯、胆固醇、脂蛋白、LDL、LDL-C、VLDL、HDL、HDL-C、脂质谱、血脂异常等相关术语。为确保全面性，还手动筛选了相关研究的参考文献列表。
2.3 纳入标准
研究符合纳入标准需满足以下所有条件：（1）采用RCT设计；（2）纳入诊断为血脂异常的成人参与者；（3）以口服维生素E补充（包括生育酚或生育三烯酚异构体）为主要干预；（4）包含安慰剂、无治疗、标准治疗或活性对照对照组，前提是任何伴随干预（如他汀类、贝特类或其他降脂药物）在干预组和对照组中均等给药，使维生素E补充代表研究组之间的唯一差异；（5）报告至少一项脂质谱参数（包括TG、TC、LDL-C或HDL-C）的定量数据；（6）提供基线和干预后足够的统计信息，或自基线的变化数据，以支持效应量估计。
排除标准包括：（1）非随机研究、观察性研究、病例报告、病例系列、综述或数据不足的会议摘要；（2）将维生素E作为联合治疗的一部分评估，且因组间伴随干预不同而无法分离维生素E独立效应的研究；（3）纳入儿童人群或无血脂异常的参与者；（4）缺乏适当对照组；（5）未报告相关脂质谱结局（TG、TC、LDL-C或HDL-C）；（6）提供的数据不足以进行提取或统计分析。
2.4 数据提取
数据提取由两名评审员独立进行，分歧通过讨论或咨询第三名评审员解决。从每项符合条件的研究中提取以下信息：研究特征（第一作者、发表年份、研究设计、样本量、年龄范围和性别分布）、干预细节（维生素E给药形式、剂量和途径）以及对照（安慰剂或对照组）。维生素E异构体根据每项研究中明确报告的化学形式进行分类。给予α-、β-、γ-或δ-生育酚的试验归类为生育酚研究，而使用富含生育三烯酚的组分或分离的生育三烯酚异构体的干预归类为生育三烯酚干预。相应进行亚组分析。提取结局，包括TG、TC、LDL-C和HDL-C的基线和治疗后值，以及脂质谱变化和相应的统计指标（均值、标准差、p值和置信区间）。所有提取数据系统录入标准化Excel表格以确保一致性。
2.5 质量评估
RCT的质量评估由两名评审员使用Cochrane偏倚风险2（RoB-2）工具独立进行。评估遵循RoB-2工具第2版，涵盖五个关键领域：随机化过程产生的偏倚（D1）、偏离预期干预（D2）、结局数据缺失（D3）、结局测量准确性（D4）和报告结果选择（D5）。每个领域被分类为“低风险”、“高风险”或“存在一定担忧”。
2.6 证据确定性
使用GRADE（推荐、评估、发展和评价分级）框架评估证据确定性，该框架系统评估偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和潜在发表偏倚等因素。每个结局按四级确定性量表评级：高、中、低或极低。该评估涉及仔细审查研究设计、方法学严谨性和证据的整体稳健性，确保对研究结果进行全面透明的评价。对于由贡献多个干预臂或交叉设计试验提供信息的结局，偏倚风险领域在评估合并比较的统计独立性和处理个体内相关性方法的充分性时给予额外关注，符合Cochrane手册关于复杂证据结构GRADE评估的指导。
2.7 统计分析
使用Stata 11.1版进行统计分析，所有双尾检验显著性水平设为p < 0.05。采用随机效应模型估计合并加权均数差（WMD），并调整异质性。计算干预组和对照组基线与干预后值之间的均数差（MD）。使用公式计算均数差的标准差（SD），采用组内相关系数r = 0.8，这是Meta分析中在个体参与者数据不可用时常用的值。对于报告标准误（SE）而非SD的研究，使用Hozo等人的方法将SE、95%置信区间（CI）和四分位距转换为SD。
对于交叉试验，配对个体内数据使用与平行组试验相同的效应量框架进行分析。配对比较的方差使用差异标准差估计，假设个体内相关系数r = 0.8。参与者在干预和对照比较中均被纳入，但在总样本量中仅计数一次以避免重复计数。评估充分洗脱期以考虑潜在残留效应。使用逐项剔除敏感性分析评估合并估计对纳入交叉试验的稳健性。
亚组分析使用基于临床公认指南阈值和纳入研究分布的预设截点。基线脂质类别根据已确立的血脂异常诊断标准定义，而BMI类别根据世界卫生组织（WHO）分类定义。干预持续时间（<12周与≥12周）反映纳入RCT中最常见的治疗持续时间，维生素E剂量阈值（≤400与>400 IU/天）基于其在既往RCT和Meta分析中的频繁使用而选择。
使用I2统计量评估异质性。根据Cochrane建议，I2值0%–40%可能不重要，40%–60%可能代表中度异质性，60%–80%可能代表显著异质性，80%–100%可能代表相当大的异质性。通过漏斗图目视检查以及Egger和Begg检验评估发表偏倚，并使用逐项剔除方法进行敏感性分析。使用Meta回归检验干预剂量和持续时间对结局的影响，并应用修剪填充法处理发表偏倚。
3 结果
3.1 研究选择过程
研究选择过程始于从主要科学数据库识别5155条记录：MEDLINE/PubMed（n = 709）、ISI Web of Science（n = 1607）和Scopus（n = 2839）。去除重复后，剩余3526条记录并基于标题和摘要进行初步筛选。其中3486条因属于综述文章、非人类研究、病例报告、信件、意见或其他不相关而被排除。随后评估40篇文章的全文资格；18篇因不符合纳入标准（如缺乏随机化、缺乏对照组或数据不足）而被排除。最终纳入22项RCT进行系统评价和Meta分析。
3.2 研究特征
Meta分析纳入22项RCT（包含33个干预臂），发表于1978年至2020年，涉及1001名参与者（干预组532名，对照组531名）。交叉研究参与者同时计入干预组和对照组计数；然而，在总人群中仅计数一次。地理上，研究来自不同地区，包括美国、伊朗、芬兰、印度、北爱尔兰、瑞典、英国、斯洛文尼亚、日本、土耳其、马来西亚、新加坡、巴西、荷兰、巴基斯坦和澳大利亚。大多数采用平行、随机、安慰剂对照、双盲设计，而部分采用交叉设计或单盲方法。平均年龄范围为25至78岁，基线BMI范围为19至39 kg/m2。维生素E给药持续时间范围为4至77周。大多数研究纳入两性，三项研究仅纳入男性，两项仅纳入女性。干预组接受不同剂量维生素E（55–1043 IU/天），而对照组接受安慰剂、他汀类（如阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀）或吉非罗齐。研究纳入高胆固醇血症、高脂血症、残余脂蛋白紊乱、冠状动脉疾病、颈动脉狭窄和2型糖尿病（T2DM）患者。
3.3 质量评估
使用Cochrane RoB-2工具的质量评估表明，大多数研究在五个领域具有低偏倚风险，显示出较强的方法学质量。Leonhardt、Kugiyama等人、O'Byrne等人和Tabaei等人的研究被评为低风险，反映稳健的设计。然而，部分研究（包括Sutken等人和Pereira等人）报告中至高偏倚风险，主要由于缺失数据和偏离预期干预。Leonard等人和Namayandeh等人的研究在多个领域引起担忧，表明存在潜在局限性。尽管存在这些问题，大多数研究表现出低偏倚，确保本综述结果的整体可靠性。
3.4 Meta分析：维生素E对TG的影响
对来自21项研究的31个效应量的合并分析表明，维生素E给药与血脂异常患者血清TG水平的临床和统计学显著降低相关（WMD：?8.14 mg/dL；95% CI：?15.05至?1.23；p = 0.021），研究间异质性低（I2 = 21.8%，p = 0.140）。亚组分析显示，基线血清TG水平≥150 mg/dL的患者有显著效应（WMD：?9.46 mg/dL；95% CI：?16.55至?2.37；p = 0.009）。相反，基线血清TG正常（<150 mg/dL）的患者未观察到显著TG增加。在亚组分析中，试验持续时间、干预类型（生育酚与生育三烯酚）或剂量（≤400 IU/天与>400 IU/天）方面未观察到显著变化。然而，超重个体（BMI 25–29.9 kg/m2）显示出边缘不显著的降低（WMD：?9.36 mg/dL；p = 0.068）。
3.5 Meta分析：维生素E对TC的影响
来自纳入研究的33个效应量的总体随机效应合并分析显示，维生素E给药与TC水平的非显著降低相关（WMD：?6.48 mg/dL；95% CI：?14.15至1.17；p = 0.097），研究间异质性高（I2 = 92.3%，p < 0.001）。亚组分析显示，基线血清TC≥200 mg/dL的患者有边缘显著降低（WMD：?7.22 mg/dL；p = 0.075），而TC正常（<200 mg/dL）的患者未显示治疗效应。在维生素E异构体中，生育三烯酚制剂产生显著的TC降低（WMD：?16.50 mg/dL；95% CI：?27.39至?5.61；p = 0.003），而生育酚未显示显著获益。剂量分析显示，较低剂量（≤400 IU/天）与显著降低相关（WMD：?12.37 mg/dL；95% CI：?22.37至?2.38；p = 0.015），而较高剂量无效。
3.6 Meta分析：维生素E对LDL-C的影响
来自18项研究的27个效应量的随机效应合并分析显示，维生素E给药与临床相关性不确定的LDL-C水平统计学非显著降低相关（WMD：?9.06 mg/dL；95% CI：?18.60至0.47；p = 0.063），研究间异质性高度显著（I2 = 95.7%，p < 0.001）。亚组分析表明，基线血清LDL-C升高（≥130 mg/dL）的患者经历显著降低（WMD：?10.48 mg/dL；95% CI：?20.69至?0.27；p = 0.044），而LDL-C正常（<130 mg/dL）的个体意外显示增加（WMD：6.87 mg/dL；p = 0.011）。在短期干预（<12周）（WMD：?15.63 mg/dL；95% CI：?28.56至?2.83；p = 0.017）和生育三烯酚补充（WMD：?20.19 mg/dL；p = 0.005）中也观察到显著的LDL-C降低。此外，较低剂量（≤400 IU/天）与LDL-C显著降低相关（WMD：?15.03 mg/dL；95% CI：?28.05至?2.01；p = 0.024），而较高剂量未显示可测量的获益。
3.7 Meta分析：维生素E对HDL-C的影响
来自19项纳入研究的29个效应量的总体合并分析显示，维生素E给药与血脂异常患者HDL-C水平的显著和有益增加相关（WMD：1.08 mg/dL；95% CI：0.06–2.10；p = 0.037）。此外，研究间观察到中度异质性（I2 = 48.7%，p = 0.002）。在亚组分析中，基线HDL-C低（<40 mg/dL）的患者经历数值上更大的增加（WMD：2.67 mg/dL；95% CI：1.27–4.08；p < 0.001），而HDL-C正常（≥40 mg/dL）的患者未显示显著变化。在维生素E异构体中，生育三烯酚与HDL-C的显著增加相关（WMD：2.39 mg/dL；95% CI：1.51–3.26；p < 0.001），而生育酚无显著效应。值得注意的是，肥胖血脂异常患者（BMI ≥30 kg/m2）也显示显著增加（WMD：2.36 mg/dL；95% CI：0.37–4.35；p = 0.020）。此外，HDL-C的改善在短期干预中更为明显（WMD：1.40 mg/dL；p = 0.011）。
3.8 线性Meta回归分析
线性Meta回归显示维生素E剂量或干预持续时间与TG、TC或HDL-C变化之间无显著关联（均p > 0.05），尽管TC与剂量（p = 0.069）和持续时间（p = 0.067）均观察到边缘关联。相反，干预持续时间与LDL-C变化显著相关（系数= 0.08，p = 0.043），而剂量不显著（p = 0.110）。
3.9 非线性分析
非线性分析显示TC存在显著的反向剂量-反应关系（系数= ?163.14，p = 0.043），LDL-C存在边缘显著关联（系数= ?197.55，p = 0.050），提示较高维生素E剂量下调脂效应更强。干预持续时间与HDL-C之间观察到显著的正向非线性关联（系数= 4.85，p = 0.033），而其余结局未检测到显著非线性关系。
3.10 发表偏倚
使用Begg和Egger检验评估发表偏倚。TG、TC或LDL-C未观察到显著发表偏倚。相反，Egger检验提示HDL-C存在潜在发表偏倚（p = 0.013），尽管Begg检验未确认此发现（p = 0.237）。此外，漏斗图显示不对称性，支持发表偏倚的推断，尤其是HDL-C。由于Egger检验提示HDL-C存在潜在发表偏倚，随后进行修剪填充法。调整后的合并估计与主要分析相当，未实质性改变统计显著性或研究结果的总体解释。
