小脑灰质体积的遗传影响空间异质性及其与社会与特质焦虑的关联：基于双生子的脑叶与体素水平研究

《Human Brain Mapping》：Lobular and Voxel-Wise Genetic Influences on Cerebellar Gray Matter Volume and Associations With Social and Trait Anxiety in Twins

　　

小脑支持运动、认知和情感功能，但其形态学上遗传影响的空间模式及其与焦虑特质的关联仍不清楚。利用来自同卵和异卵双生子的结构磁共振成像（structural MRI）数据（298名参与者），研究人员在脑叶和体素尺度上估计了加性遗传和环境对小脑灰质体积的贡献。同卵双生子在小脑各区域表现出高于异卵双生子的孪生对内相关性，表明遗传影响具有显著的空间异质性：效应在 posterior 和 vermal 脑叶中最强（尤其是小叶 IX、Crus I/II 和 vermis VII–VIII），在前部运动相关脑叶中较为中等；小脑白质也表现出较强的遗传影响。体素水平映射证实了这一模式，并揭示了脑叶平均化无法捕捉的脑叶内异质性，加性遗传因素解释了约45%的体素水平方差，共享环境影响极小。社交焦虑（通过 Liebowitz Social Anxiety Scale-Self Report；LSAS-SR 测量）和特质焦虑（State–Trait Anxiety Inventory；STAI-T）具有显著遗传性，而与小脑体积的表型、遗传和独特环境相关性均较小，且未通过多重比较校正。这些结果表明，小脑结构的遗传影响具有强烈的空间异质性和尺度依赖性，而在这一非临床成人样本中，小脑灰质体积与焦虑严重程度之间的关联较弱。

小脑灰质体积的遗传影响：空间异质性与焦虑关联的多尺度双生子研究解读

一、研究背景与研究目的

小脑传统上被视为运动协调与适应性控制的核心结构，但来自神经影像学、损伤研究和临床观察的汇聚证据表明，小脑同样支持高级认知、语言和情绪调节功能。这一扩展的功能角色引出了一个关于小脑形态学的基本问题：遗传和环境的影响如何分布在其解剖和功能多样化的亚区域中？小脑皮层具有高度折叠的结构和模块化的宏观解剖组织，在当代神经影像和形态测量工作中，小脑通常被深裂划分为多个脑叶。这种解剖分割被认为反映了不同的功能拓扑结构：前叶（小叶 I–V）和小叶 VIII 主要涉及感觉运动功能，而后部区域，尤其是小叶 VI、Crus I/II 和 VIIB，则与联合皮层功能耦合，支持高级认知。

既往双生子研究一致表明总小脑体积具有中到强的遗传性，但脑叶特异性的遗传估计相对较少，部分原因在于小脑解剖的复杂性以及分割的历史性挑战。随着小脑处理流程的改进，近期工作表明遗传影响具有空间异质性。然而，基于脑叶的汇总虽然提供了可解释的解剖框架，但通过在同一标签内平均微区域变异、功能梯度和中线-半球差异，可能掩盖精细的组织结构。互补的体素水平方法可以揭示不受预定分区约束的局部"热点"和遗传影响的连续空间模式。然而，以小脑为重点的体素水平遗传映射仍然有限。

此外，理解小脑形态学的遗传结构对焦虑研究具有相关性，因为表现出最强遗传影响的区域（即包括 vermis 在内的后部脑叶）与情感和社会认知加工所涉及的区域相同。社交焦虑被认为是一个连续谱，从非临床的害羞和社交恐惧到符合社交焦虑障碍（social anxiety disorder，SAD）正式诊断标准的症状；特质焦虑则反映了一种在广泛情境中体验焦虑的稳定倾向。尽管已有研究表明小脑在焦虑相关精神病理学中存在功能改变，但小脑结构变异与社会焦虑相关的遗传和环境因素仍知之甚少，这促使了遗传信息丰富的实验设计。

本研究旨在通过在较大样本的同卵和异卵双生子中，在脑叶和体素两个水平估计遗传和环境对小脑灰质体积的贡献，填补上述空白。研究有三个主要目标：第一，在脑叶和体素尺度估计遗传和环境对小脑灰质体积的贡献，假设后部认知相关区域遗传影响更强，前部运动相关脑叶影响较中等；第二，考察体素水平映射方法是否能揭示区域平均化无法捕捉的脑叶内异质性；第三，估计社交焦虑和特质焦虑的遗传性，并将其与小脑脑叶体积的关联分解为遗传和环境成分。

二、主要技术方法

研究人员从瑞典双生子登记处（Swedish Twin Registry，STR）招募了20-60岁的双生子，最终样本包括298名双生子（149对完整双生子对）：73对同卵双生子（MZ）和76对异卵双生子（DZ）。参与者完成了 Liebowitz Social Anxiety Scale-Self Report（LSAS-SR）和 State–Trait Anxiety Inventory（STAI-T）的评估。结构 T1 加权图像在 3T GE Healthcare Discovery MR750 扫描仪上获取。图像处理使用 ENIGMA cerebellum volumetrics pipeline，采用 Automatic Cerebellum Anatomical Parcellation with U-Net and Locally Constrained Optimization（ACAPULCO）将小脑分割为28个解剖区域；体素形态测量使用 Spatially Unbiased Atlas Template（SUIT）。遗传影响分析采用双生子结构方程建模（SEM），通过 OpenMX 进行区域分析，估计加性遗传（A）、共享环境（C）和独特环境（E）成分；体素水平遗传性使用 Accelerated Permutation Inference for ACE model（APACE）分析，采用1000次置换检验，并通过错误发现率（FDR）进行多重比较校正。双变量分析采用 Cholesky 分解模型评估小脑脑叶体积与焦虑之间的遗传和环境关联。

三、研究结果

3.1 小脑灰质体积的区域性遗传影响

区域分析揭示了小脑脑叶灰质总体积遗传影响的显著空间异质性。最强的遗传影响出现在下后部和 vermal 脑叶：左侧小叶 IX 表现出极高的加性遗传影响（A = 0.92），右侧小叶 IX 为0.84；vermal 区域也表现出强遗传影响，vermis VIII 为0.84，vermis VII 为0.81；Crus I 和 Crus II 双侧均表现出持续的高遗传影响（A = 0.70–0.84）。相比之下，前部和运动相关脑叶表现出较中等的遗传影响，小叶 I–III、IV 和 V 的加性遗传估计约为0.49至0.65，独特环境因素的贡献相应较大。最弱的遗传影响出现在小叶 VIIB（左侧 A = 0.39；右侧 A = 0.47）。小脑白质（corpus medullare）表现出强遗传影响（A = 0.85）。所有脑叶遗传影响估计在基于 AE 模型的 Wald 分析中均通过了 FDR 多重比较校正。

3.2 社交焦虑和特质焦虑严重程度的遗传影响

单变量建模表明，加性遗传因素解释了社交焦虑57%的方差（A = 0.57），特质焦虑49%的方差（A = 0.49），其余方差归因于独特环境影响。共享环境影响可忽略不计，将 C 约束为零（AE 模型）与完整 ACE 模型相比未显著恶化模型拟合。

3.3 小脑脑叶体积与社交焦虑和特质焦虑的双变量关联

双变量 AE 模型显示，各脑叶的表型（r_P）、加性遗传（r_A）和独特环境（r_E）相关性均较小，且均未通过 FDR 多重比较校正。在探索性（未校正）的后续检验中，社交焦虑与 Vermis VII（r_E = ?0.23）和右侧小叶 IV（r_E = ?0.27）存在负向独特环境相关，与左侧小叶 I–III（r_E = 0.22）存在正向相关；左侧小叶 VIIB 与社交焦虑存在适度的负向表型相关（r_P = ?0.18）。特质焦虑方面，Vermis VI 显示负向遗传相关（r_A = ?0.36），右侧小叶 VI（r_E = 0.23）和右侧小叶 IX（r_E = 0.31）存在正向独特环境相关。这些关联均未通过 FDR 校正。

3.4 遗传影响的体素水平映射

体素水平映射揭示了小脑皮层遗传影响的复杂空间异质性模式。平均而言，加性遗传因素解释了体素水平小脑灰质体积45%的方差（A = 0.45），共享环境影响极小（C = 0.04），独特环境因素占51%（E = 0.51）。体素水平遗传影响图大致反映了区域发现：前部运动相关小脑（小叶 I–V）含有高比例的低或非显著遗传影响体素，尤其是在中线区域；后部认知相关区域则显示出高遗传影响的簇，沿 vermal 中线尤为密集和连续。体素图还揭示了脑叶平均化所掩盖的脑叶内异质性：例如，尽管小叶 VIIB 的区域遗传影响最低，但其内部存在连续的水平高遗传影响带；小叶 IX 包含强遗传影响体素与低至中等影响和非显著体素交错分布；小叶 X 则表现为空间上较均匀的低遗传影响。

四、讨论与结论

讨论部分指出，区域分析显示下后部和 vermal 脑叶表现出最强的加性遗传贡献，前部脑叶遗传影响较中等，这与既往研究一致，表明小脑结构遗传影响的空间模式具有可重复性。体素水平分析证实了广泛的后部/vermal 梯度，同时揭示了显著的脑叶内异质性，支持小脑组织更适合用连续拓扑而非严格解剖分区来解释的观点。社交焦虑和特质焦虑的遗传性估计与既往双生子研究一致，但小脑体积与焦虑之间的关联在表型、遗传和环境水平均较弱，未通过多重比较校正，表明小脑灰质体积在这一非临床成人样本中与焦虑严重程度的关联较弱。探索性结果中，Vermis VII 与社交焦虑的独特环境关联与 vermis 在情绪调节中的既定作用一致；右侧小叶 IV 的关联则可能指向运动-社会汇聚而非纯粹的"认知"小脑机制。方法学方面，区域和体素分析采用了不同的建模方法，体素水平的共享环境成分应谨慎解释；eTIV 校正的敏感性分析显示估计高度稳定。局限性包括：双变量遗传相关检测的统计功效有限；研究为横断面设计且样本为非临床成人；自我报告症状的测量误差可能降低观察到的遗传影响。

研究结论为：小脑灰质体积的加性遗传贡献在后部和 vermal 区域较强，在前部区域较中等，体素水平映射揭示了脑叶平均化所掩盖的显著脑叶内异质性。社交焦虑和特质焦虑严重程度具有显著遗传性，但小脑脑叶体积与焦虑之间的表型、遗传和独特环境相关性均较小，未通过多重比较校正。这些发现强调了整合区域和体素水平遗传建模来描述小脑结构变异空间复杂性的价值。未来研究应优先采用更大的遗传信息丰富样本以提高检测小效应和遗传相关的功效，采用覆盖发展和衰老的纵向设计，以及纳入临床显著焦虑的样本以评估超越非临床成人的普适性。