《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Mechanisms underlying exercise-induced pain modulation in people with multiple sclerosis – a scoping review
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背景与研究目的：多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是一种常见的慢性神经炎症性疾病，以脱髓鞘、炎症和轴突变性为特征。高达40%的多发性硬化患者（people with MS, pwMS）经历中枢神经病理性疼痛（central neurop
背景与研究目的：多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是一种常见的慢性神经炎症性疾病，以脱髓鞘、炎症和轴突变性为特征。高达40%的多发性硬化患者（people with MS, pwMS）经历中枢神经病理性疼痛（central neuropathic pain, CNP）。尽管CNP带来诸多致残性后果，但其常被漏诊和治疗不足，可用的药物治疗选择有限。然而，运动是疼痛管理中有前景的非药物干预。因此，本范围综述旨在概述MS中CNP的病理生理机制，总结运动对MS疼痛的神经生理效应，并确定运动可能调制疼痛的机制途径。方法：研究人员检索了PubMed、EMBASE、Web of Science和SPORTDiscus，使用与MS、运动和疼痛调制相关的术语。研究人员纳入了原始定量研究以及相关二次证据，这些研究探讨运动对pwMS复发性、亚急性或慢性疼痛的效应或机制。在原始研究中，疼痛通过自我报告或客观测量进行评估。结果：共纳入36篇文章。方法学发现提示，神经炎症、中枢神经系统的结构和功能改变以及神经递质和激素改变参与pwMS疼痛。运动可能调制其中若干机制，包括炎症标志物、神经结构和功能性脑改变，以及涉及内源性大麻素系统和色氨酸系统的通路。结论：运动可能对pwMS疼痛调制相关的中枢机制产生有益效应，包括神经炎症通路、神经可塑性适应和神经递质调节。然而，现有证据有限，需要进一步高质量研究以充分阐明机制联系，并将运动确立为pwMS中CNP的靶向非药物治疗。
多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是全球最常见的慢性神经炎症性疾病，影响约290万人。脱髓鞘、炎症和轴突变性驱动其临床表现，包括疼痛。约65–85%的多发性硬化患者（people with MS, pwMS）报告疼痛，30%认为疼痛是最致残症状，常与睡眠障碍、抑郁、疲劳共存，并与生活质量下降和残疾增加相关。疼痛分为伤害性、伤害可塑性和神经病理性；中枢神经病理性疼痛（central neuropathic pain, CNP）与疾病病理密切相关，患病率高于其他神经退行性疾病。CNP常被漏诊和治疗不足，药物治疗效果有限且进展缓慢。运动是有前景的非药物干预。尽管pwMS活动水平降低，但规律身体活动可能延缓疾病进展，有氧运动可减轻疼痛。为将运动优化为镇痛干预，需要机制阐明；帕金森病或卒中已有框架，MS缺乏类似模型。本范围综述聚焦疼痛的神经生理和感觉辨别机制，目标为总结CNP病理生理机制、综合运动潜在神经生理效应、识别运动调制pwMS疼痛的机制效应。
方法关键：研究人员遵循PRISMA范围综述指南，并在Open Science Framework注册协议（osf.io/btpdz）。检索PubMed、EMBASE、Web of Science和SPORTDiscus，检索词涉及MS、运动、疼痛调制。纳入原始定量研究及相关二次证据，研究对象为确诊MS患者，评估复发性、亚急性或慢性疼痛，疼痛采用自我报告或客观测量。系统检索结合前向/后向筛选并更新检索。使用Covidence管理记录，两名独立评审者（BvG和RCJ）筛选标题、摘要和全文，分歧讨论解决。纳入研究样本包括扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）0.0–7.0的pwMS，其中9项仅复发缓解型多发性硬化（relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS），3项仅进展型MS；部分综述还纳入实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE）啮齿动物数据和非MS特异性数据。
3.1 证据选择：初始检索2489篇，更新检索209篇，总计2698篇；筛选后系统检索得20篇，前后向筛选得16篇，共36篇纳入。
3.2 出版物类型：包括5篇文献综述、4篇系统综述、10项随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）、8项横断面研究、3项病例对照研究和6项其他研究。4篇文献综述包含EAE动物数据；3篇包含非MS特异性数据，另1篇也附加包含非MS特异性数据；9项原始数据研究仅RRMS，3项仅进展型MS；EDSS 0.0–7.0。
3.2.1 病理生理机制
神经炎症：4项研究，仅1项仅pwMS，显示CNP与MS病理可能联系。小胶质细胞和星形胶质细胞在MS、神经病理性疼痛和慢性疼痛中起中心作用。非MS数据提示胶质激活破坏血脑屏障、放大细胞因子和免疫浸润，促进急性向持续疼痛转变，导致背角高兴奋和中枢敏化。动物和死后人样本显示激活小胶质释放白介素（interleukin, IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-alpha, TNFα）。Ismail et al.（2025；n=64）发现疼痛pwMS血清IL-6、IL-10、TNFα显著升高，并与疼痛严重度正相关。人证据有限。
神经结构与连接改变：9项研究。4项报告疼痛pwMS脊髓结构异常更明显。Ouyang et al.（2024）发现3个及以上脊髓病灶者CNP风险显著增加，随病灶负担进展风险升高。Okuda et al.（2014）报告上、中胸段脊髓脱髓鞘病灶与CNP可能性显著增加相关。Svendsen et al.（2011）发现脊髓病灶与肢体痛相关。Rivel et al.（2021）发现疼痛pwMS无害冷、温阈值显著升高，提示脊丘-丘脑-皮质通路参与。Plantone et al.（2021）发现脑室周围后部病灶更常见于疼痛pwMS。Foley et al.（2022）和Ismail et al.（2025）发现脑干病灶与疼痛显著相关；Ismail et al.（2025）还发现严重或中度疼痛者丘脑病灶更多。Seixas et al.（2014）报告额顶区结构改变；基底节、颞叶和右侧背外侧前额区病灶与CNP负相关。功能MRI显示疼痛pwMS功能连接降低，涉及尾状核–伏隔核、额纹状体、额边缘网络和下行疼痛调制系统，以及前扣带皮层与中脑导水管周围灰质连接降低。
激素与神经递质：2项研究。内源性大麻素系统（endocannabinoid system, ECS）改变包括血清和脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中anandamide升高，进展型MS中CBR1和CBR2 mRNA表达增加，调节谷氨酸释放。Heitmann et al.（2022）提示疼痛与犬尿氨酸通路（kynurenine pathway, KRP）紊乱相关，可能影响血清素和多巴胺分泌。
3.2.2 疼痛与运动关联证据：6项研究。一项n=983横断面调查发现无疼痛pwMS更可能身体活动，混合型疼痛者比孤立表型活动显著更少。Demaneuf et al.（2019）的系统综述纳入10项运动干预研究，有氧、抗阻及其组合较被动对照显著降低自我报告疼痛（n=389）。Grubi? Kezele et al.（2020；n=17）和Simmons et al.（2023；n=18）研究有氧训练、呼吸练习和骑行等对疼痛强度的影响，结果与上述观察大体一致。De Dios Pérez-Bruzón et al.（2022；n=32）和Filingeri et al.（2017；n=16）关注单次运动后的急性传入感觉信号变化；前者发现联合运动和上肢神经动力学动员后轻触觉检测降低和疼痛强度降低；后者发现运动诱导体温升高约0.4°C后，疼痛pwMS较年龄性别匹配健康对照骑行后冷阈值更高，温阈值无差异。
3.2.3 可被运动调制的疼痛相关标志物：17项研究。
神经炎症：8项研究，其中2项系统综述，探讨运动对IL-1β、IL-6、TNFα和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）的影响。6项测血清，1项测CSF。两项研究报告急性有氧运动后血清BDNF短期显著增加；一项系统综述发现运动较无干预显著改善慢性BDNF。另有两项结果冲突，分别报告慢性BDNF增加和降低。IL-1β无显著变化。Kierkegaard et al.（2016）发现12周高强度间歇训练后血清IL-6显著降低，CSF无变化；另一项功率车研究显示IL-6降低趋势。长期运动对TNFα或IL-6多数无影响。Kierkegaard et al.（2016）报告12周高强度间歇训练后CSF TNFα显著降低，但未被其他综述确认。总体多数运动研究显示可改变BDNF，IL-6和TNFα影响不明确。
神经结构与连接变化：5项研究。Kj?lhede et al.（2018）发现24周渐进抗阻训练后前扣带皮层等区域皮质厚度显著增加。Akbar et al.（2020）报道16周抗阻训练（n=5）后尾状核与额、顶、岛叶区域连接增加。Sandroff et al.（2025）发现12周跑台训练（n=28）后丘脑与额/顶皮质连接增加。Gravesteijn et al.（2025）报告较高心血管适能与感觉运动网络较高静息态相关。Sav?ek et al.（2021）发现12周有氧运动后病灶负荷显著降低，对总体脑萎缩影响异质；Kj?lhede et al.（2018）发现长期抗阻训练未降低病灶负荷。
激素与神经递质：4项研究。小鼠和健康人急性运动后血清内源性大麻素如anandamide和2-arachidonoylglycerol显著增加；2周短期有氧运动与运动皮层CBR1受体密度改变相关，可能反映神经可塑性适应。RRMS随机对照试验显示有氧运动较非运动组显著增加Irisin，但进展型MS未能重复。比较进展型MS与RRMS的研究发现剧烈运动激活KRP仅在RRMS中，急性效应有利于犬尿喹啉酸。总体提示运动可能促进神经保护、增加Irisin，并改变内源性大麻素水平。
讨论总结：本范围综述扩展了对pwMS疼痛及运动作为镇痛治疗的理解。疼痛似乎由不同神经生理机制驱动，可能通过运动靶向神经炎症、神经结构、神经递质稳态和/或激素通路来调制。但现有证据有限、方法异质，难以得出坚实结论；由于缺乏稳健原始数据，需纳入部分基于二次和动物数据的综述。首先，综述与运动调制MS疼痛假设一致，干预和横断面发现低体力活动与较高疼痛水平相关；但横断面不能因果，疼痛与体力活动存在双向关系。其次，确定可调制病理生理域：MS特异性、动物和非MS特异性证据提示神经炎症可能是CNP关键因素，影响多种细胞类型、激素分泌、BDNF和促炎细胞因子产生；影像数据显示病灶位置、数量、大小及对脑区功能信号影响与疼痛感知增加相关。第三，激素失衡和ECS失调参与pwMS疼痛病理生理，是未来运动试验关键靶点。
4.1 神经炎症：人类和动物数据提示反应性星形胶质细胞和小胶质细胞分泌促炎细胞因子，导致神经炎症和神经变性；神经炎症增加血脑屏障通透性、免疫细胞浸润和背角中枢敏化。EAE模型支持星形胶质细胞作用，抑制其反应性或增殖可减轻疼痛样行为；小鼠损伤性神经病理性疼痛中跑台训练减少星形胶质细胞表达和疼痛样行为。IL-1β、IL-6、TNFα与神经病理性疼痛强相关；帕金森病和卒中后疼痛研究支持运动抗炎和镇痛假设。BDNF可能促进神经炎症和中枢敏化，也支持髓鞘再生和神经保护；增加BDNF可能有助于髓鞘再生、神经保护和神经可塑性，可能缓解CNP，但证据稀疏。
4.2 神经结构和连接：疼痛pwMS在结构和功能上不同。病灶拓扑和数量与CNP风险相关，三项研究强调脊髓病灶关键作用；这些病灶可能破坏前外侧系统或下行抑制通路，与Rivel et al.（2021）温度阈值改变提示脊丘束参与一致。Sandroff et al.（2025）提示跑台训练可通过增加丘脑与额叶皮质连接正向影响下行疼痛调制。皮层、脑室周围丘脑和脑干病灶可能增加疼痛可能性，但证据来自小样本，除脊髓病灶外未一致重复。运动研究报道对脑萎缩、病灶计数和前扣带皮层等区域体积有积极影响；运动诱导神经发生、血管生成和脑血流增加可能是结构层面缓解CNP的机制。
4.3 激素与神经递质：研究有限。Heitmann et al.（2022）报告疼痛与KRP激素分泌受损相关；IL-6与KRP激活及神经毒性喹啉酸相互作用提示炎症与KRP失调联系。较高IL-6触发KRP代谢转移，降低血清素和多巴胺分泌；pwMS血清和CSF血清素低于健康对照。运动可能通过减少炎性细胞因子和促进犬尿喹啉酸产生来对抗。Irisin在EAE小鼠中直接神经保护，保存突触和线粒体活性，可能继发抗炎；急性运动增加动物Irisin介导疼痛阈值，但对pwMS疼痛具体作用需研究。ECS失调方面，pwMS和EAE小鼠CSF中anandamide和2-arachidonoylglycerol升高；外源性大麻素减少痉挛及痉挛相关疼痛，但内源性大麻素证据有限。运动可调制内源性大麻素水平和运动皮层CBR1密度，提示神经可塑性适应。
4.4 局限性：缺乏专门评估pwMS运动机制的文献，需更广泛非系统检索；神经炎症与神经病理性疼痛联系强依赖非MS特异和动物数据，存在转化差距；研究设计异质，疼痛诊断标准、结局测量和样本量不足限制可比性和普遍性；CNP多因素，未覆盖所有可能通路如心理、行为、外周和血管机制。
结论（翻译）：运动可能对pwMS疼痛调制相关中枢机制产生有益效应，包括神经炎症通路、神经可塑性适应和神经递质调节。然而，现有证据有限，需要进一步高质量研究。
