《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：From pathogenesis to non-medical therapy: A review of exploring sensory and multi-sensory stimulation as a non-invasive treatment approach for Alzheimer’s disease
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•AD相关生物标志物在疾病进展过程中呈现动态变化。•阿尔茨海默病的非侵入性治疗手段。•感觉刺激有助于减轻AD病理改变和症状。•动物研究与临床研究均支持基于感觉刺激疗法用于AD。•不同的感觉刺激通过不同的神经机制发挥作用。引言阿尔茨海默病（AD）是一项全球性的公共卫生问题，其特
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AD相关生物标志物在疾病进展过程中呈现动态变化。
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阿尔茨海默病的非侵入性治疗手段。
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感觉刺激有助于减轻AD病理改变和症状。
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动物研究与临床研究均支持基于感觉刺激疗法用于AD。
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不同的感觉刺激通过不同的神经机制发挥作用。
引言
阿尔茨海默病（AD）是一项全球性的公共卫生问题，其特征是认知功能的显著且进行性衰退，并伴有淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块和神经纤维缠结的存在。由于AD的病理生理过程难以被察觉，因此通常只有在明显的认知、行为和精神症状出现后才会被识别。例如，AD最常见的症状是情景记忆丧失（Kumar等人，2025）。在AD的早期阶段，患者可能出现焦虑、激越、淡漠、社交退缩和睡眠障碍。随着疾病进展，可能出现多种神经精神症状，如妄想和情感障碍。在某些情况下，AD患者还可能出现视觉-空间、执行和语言功能障碍（Geda等人，2013；Zhang等人，2024）。此外，一些共病与AD密切相关，包括心血管疾病、糖尿病和抑郁症，这些可能进一步加重相关症状和认知衰退，使临床变异性更为复杂（Santiago和Potashkin，2021）。
根据2020年报告的流行病学数据，全球有超过5500万人患有痴呆症。随着人口老龄化，面临痴呆风险的人数也将增加。有估计表明，到2050年，全球痴呆症患者数量将达到1.52亿（Nichols等人，2022）。阿尔茨海默病作为典型的不可逆性痴呆，占所有痴呆病例的约60%–80%（Scheltens等人，2016）。AD的患病率随年龄增长呈指数级上升，尤其是65岁以后（Kukull等人，2002）。
由于AD性质复杂，深入了解其病理至关重要。AD与全脑皮层的突触丢失和细胞死亡密切相关，起始于海马和脑状回（脑状皮层），并进一步扩展至额颞皮层、纹状体和丘脑（Kumar等人，2025）。大量的细胞异常与细胞外淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块和细胞内神经纤维缠结（NFTs）密不可分（Cummings等人，1998；McAllister等人，2020；Scheltens等人，2016）。斑块和缠结对神经元具有很强的毒性，并加速AD患者脑内的神经退行性过程。斑块的共同出现是AD诊断所必需的（DeTure和Dickson，2019；Murphy和LeVine，2010）。
Aβ斑块是由β-淀粉样蛋白聚集所形成的球形微小病灶。淀粉样前体蛋白（APP）被β-分泌酶而非α-分泌酶异常裂解，形成不溶性淀粉样蛋白，进而在脑血管周围及灰质内形成斑块（Benninghoff和Perneczky，2020；Kumar等人，2025）。Aβ斑块的沉积以具有特征性的五阶段层级方式进行，被称为Thal分期（Thal等人，2002）。沉积首先出现在新皮层，随后扩展至包括海马在内的联合皮层区域，然后延伸至基底节和间脑等皮层下核团。在晚期阶段，斑块蔓延至脑干，并最终到达小脑（DeTure和Dickson，2019；Thal等人，2002）。
另一种关键性沉积物为NFT，由tau蛋白过度磷酸化引起。NFT可占据细胞体，扩展至树突，并最终导致神经元死亡。NFT在皮层中的扩散呈系统性进展，起始于脑状回皮层，随后移至边缘皮层区域，最终到达新皮层区域，并伴随神经元和突触丢失，最终导致脑实质萎缩（Cummings等人，1998；DeTure和Dickson，2019）。
章节摘要
AD发病机制：AD进展全程中的生物标志物、功能与神经网络变化
目前现有的AD干预措施旨在减轻与AD相关的病理、生理及功能性变化。AD的进展可大致根据认知损害严重程度分为三个连续阶段：起始于临床前期，随后进展至轻度认知障碍（MCI）阶段，最终达到痴呆阶段（Albert等人，2011）（图1）。AD诊断延迟的原因之一是其漫长的临床前期，
当前针对阿尔茨海默病的药物干预局限性
迄今为止，AD尚无治愈方法，且能够减缓AD症状的治疗手段极为有限。药物治疗仍然是治疗AD的主要方式，并显示出一定的效果。
AD中广泛使用的药物干预之一是胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、利伐斯的明和加兰他敏），这类药物通过阻断乙酰胆碱酯酶并防止乙酰胆碱的分解发挥作用，乙酰胆碱是一种重要的神经递质，也是AD的早期生物标志物（Benninghoff和
在AD治疗中应用感觉刺激的依据
尽管精神类药物通常被广泛处方，但这些药物治疗在实际与临床应用中可能面临挑战，包括严重的副作用风险、高昂的费用以及在减轻AD行为与认知症状方面的临床失败。因此，治疗方法的创新需求迫切。在多种正在探索的非侵入性替代治疗策略中，感觉刺激干预日益受到关注，因为
40 Hz光照GENUS
一系列利用实验室动物的开创性研究探讨了光照诱导的γ活动与AD病理之间的关联（Iaccarino等人，2016；Singer等人，2018；Adaikkan等人，2019）。这些研究发现，40 Hz光遗传学激活含PV（小清蛋白）阳性中间神经元以及40 Hz光闪烁刺激均可在初级视觉皮层和海马中驱动γ振荡。所诱发的γ节律随后触发
动物研究
光生物调节（PBM）利用光的穿透特性，也可通过非视网膜途径减轻AD症状（Monteiro等人，2022；Tian等人，2023）。暴露于非热近红外（NIR）光可以改善存在记忆缺陷的中老年小鼠的空间记忆和整体认知表现。NIR还能促进细胞增殖并对视网膜功能具有保护作用（Michalikova等人，2008）。Tao等人（2021）的一项研究发现，1070纳米波长光
听觉刺激/音乐疗法在AD治疗中的应用
将听觉刺激/音乐应用于医疗保健并非新概念。外界声音被普遍认为能够激活某些认知处理系统，包括参与注意、记忆、决策、情绪以及语言/发声加工的脑结构（Chaudhury等人，2013）。
芳香疗法
使用多种精油的芳香疗法被作为AD的补充治疗方法。芳香疗法被发现可以改善注意力、增强记忆力并促进神经放松。长期接受芳香疗法可减少痴呆小鼠模型中Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化（Okuda等人，2020）。此外，芳香疗法中使用的一些精油含有来源于植物的植物化学成分，具有抗炎和抗氧化特性。例如，
触觉刺激在AD治疗中的应用
触觉感觉系统在探索新情境和形成周围环境的心理表征中发挥着关键作用。大脑的发展离不开经验与环境刺激。触觉作为与环境直接互动的方式，因此对大脑的解剖和功能组织都具有深远影响。此外，触觉不仅是感知外部环境的一种方式，还作为一种媒介
多感觉刺激在AD治疗中的应用
值得注意的是，大多数研究AD中多感觉刺激的临床前与临床研究采用了40 Hz γ节律牵引，结合视觉与听觉刺激，通常还附加其他模式，如运动、嗅觉刺激或光生物调节。这些多模态40 Hz范式在啮齿动物模型中始终显示出对AD相关病理和认知功能的改善。40 Hz多感觉GENUS的机制和治疗效果已经
总体讨论
AD的进展是不可逆的，并严重损害患者的认知和情感功能，进而导致生活质量显著恶化、独立性丧失以及照护者负担加重。这些挑战推动了人们对AD潜在治疗的不懈探索。本综述旨在突出不同感觉刺激在AD中的治疗潜力。多种类型的感觉干预已展现出其
结论
总之，不同类型的基于感觉刺激的干预在实验室动物和人类中均显示出改善痴呆行为与心理症状并减轻AD病理的前景。然而，尽管感觉刺激的治疗益处令人鼓舞，但在理解此类刺激的最佳参数、长期疗效及潜在机制方面仍存在不足。从临床角度看，结合不同感觉刺激
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资助
本研究由NSERC（加拿大自然科学与工程研究委员会）发现基金RGPIN-2021–04149、阿尔茨海默协会AARG基金23–1152151、授予MHM的CIHR项目基金507080，以及授予YZ的FRQS奖学金提供支持。
朱玉军｜扎赫拉·贾法里｜布莱恩·E·科尔布｜马吉德·H·莫哈杰拉尼
