孕期母体循环细胞因子和趋化因子与子代自闭症谱系障碍风险：系统综述和meta分析——多通路免疫失调而非单一生物标志物

《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Title: Maternal circulating cytokine and chemokine levels during pregnancy and risk of autism spectrum disorder in offspring: a systematic review and meta-analysis

　　

妊娠期免疫谱在后来与自闭症相关的妊娠中表现差异。尚无单一母体细胞因子可作为稳健的自闭症生物标志物。白介素（interleukin, IL）-10、IL-5、IL-1α和C-X-C基序趋化因子配体10（C-X-C motif chemokine ligand 10, CXCL10）显示名义风险关联。二次分析显示，在自闭症相关妊娠中IL-6较高、IL-1β较低。研究结果支持多通路免疫失调而非单一标志物。

研究背景与问题：自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）是一组异质性神经发育障碍，特征为社会交流受损以及限制性和重复性行为。全球患病率约为1/100，诊断依赖专家临床行为评估，平均诊断年龄约4至5岁。尽管遗传度估计约为50%至90%，但遗传变异不能完全解释风险，提示产前非遗传因素参与。母体免疫激活（maternal immune activation, MIA）被认为是连接孕期环境暴露与子代神经发育的重要途径。妊娠需要动态的免疫适应，细胞因子和趋化因子参与神经祖细胞增殖、神经元迁移、突触形成和小胶质细胞成熟；胎盘作为整合母体免疫信号并调节胎儿暴露的中介。然而，观察性研究中孕母细胞因子和趋化因子与子代ASD风险的关联结果异质，早期研究报告特定细胞因子改变，后续研究提示变化可能限于特定亚组或孕周，亦有无效或未重复结果。既往meta分析混合多种神经精神结局，ASD特异性研究较少，限制疾病特异性推断。因此，研究人员开展ASD特异性系统综述和meta分析，定量评估孕母循环细胞因子和趋化因子水平与子代ASD风险的关联。

研究人员开展的研究、结论与意义：研究人员纳入7项人类观察性研究，约1297例ASD儿童和2083名对照，发现没有单一可重复的母体细胞因子可作为ASD风险生物标志物。少量分析物显示提示性关联，但异质、背景依赖，部分易受小研究效应影响。研究结论更支持部分ASD相关妊娠存在广泛母体免疫失调，而非统一炎症特征；胎盘可能是MIA与胎儿神经发育之间的关键中介，涉及小胶质细胞激活、突触组织和神经元连接改变等过程。该研究提示未来需整合母体、胎盘和胎儿免疫生物学的大型前瞻性研究。

主要关键技术方法（不超过250字）：研究人员依据系统综述和meta分析首选报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA 2020）及观察性研究meta分析流行病学推荐开展研究，并在PROSPERO前瞻性注册（CRD420261345347）。检索PubMed（MEDLINE）、Scopus、Embase、Web of Science Core Collection和PsycINFO，自建库至2026年3月3日，仅英文文献。纳入人类观察性研究，要求孕期血清或血浆细胞因子或趋化因子数据及子代ASD诊断。两名评价者独立筛选和提取数据，采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale, NOS）评估质量。对至少2项研究报告相同分析物进行meta分析；比值比（odds ratio, OR）和95%置信区间（confidence interval, CI）为主要效应量，浓度数据计算标准化均数差（standardised mean difference, SMD），中位数和四分位距转换为近似均数和标准差，采用随机效应模型合并，Cochran Q检验和I²评估异质性，Egger回归检验发表偏倚，Stata 18.0分析。样本队列来源包括美国、瑞典、爱尔兰、新西兰、挪威和丹麦。

研究结果：

3.1 研究选择：文献检索识别2474条记录，其中Scopus 861条、Web of Science 675条、Embase 535条、PubMed 224条、PsycINFO 179条。去除1232条重复记录后，筛选1242条题录和摘要，排除1214条，获取28篇全文，最终7项研究纳入系统综述和meta分析。

3.2 研究特征：7项研究发表于2011年至2025年，来自美国、瑞典、爱尔兰、新西兰、挪威和丹麦。6项为巢式病例对照设计，1项为前瞻性出生队列随访设计。样本约包括1297例ASD儿童和2083名对照，但各分析物有效样本量不同。6项研究评估孕中期细胞因子或趋化因子，1项评估中位孕龄10.9周的早期妊娠样本；5项使用血清，2项使用血浆；检测分析物数量为8至92种。ASD诊断方法包括DSM-IV、登记诊断、临床诊断加父母报告、ADOS、DISCO、ADI-R以及K-SADS-PL联合ICD-10等。多数研究调整了母体、妊娠或子代协变量，但调整集不同。

3.3 比值比的定量合成：基于OR的meta分析发现少量名义显著关联。较高的母体孕期IL-10、IL-1α、IL-5和CXCL10与子代ASD风险相关：IL-10基于5项研究、897例ASD和1624名对照，OR=1.34（95% CI 1.06–1.69，p=0.016）；IL-1α基于2项研究、80例ASD和608名对照，OR=1.42（95% CI 1.23–1.65，p<0.001）；IL-5基于2项研究、482例ASD和1196名对照，OR=1.49（95% CI 1.18–1.89，p<0.001）；CXCL10基于3项研究、164例ASD和767名对照，OR=1.62（95% CI 1.24–2.11，p=0.001）。IL-17A显示反向关联，基于3项研究、100例ASD和639名对照，OR=0.81（95% CI 0.70–0.94，p=0.004）。CCL4呈边缘性正向关联。IL-6、CXCL8、TNF-α、IL-1β、IL-4、IL-2、IL-12、IFN-γ、GM-CSF、CCL2、CCL3、CCL5、CCL11、CXCL9和IL-13未观察到显著合并OR。

3.4 标准化均数差的定量合成：SMD分析作为支持性分析，结果较OR分析不一致。IL-6在3项研究中显示小但显著的正向合并SMD，61例ASD和618名对照，SMD=0.39（95% CI 0.03–0.75，p=0.036），提示ASD相关妊娠中母体IL-6浓度轻度升高。IL-1β在2项研究中显示显著较低，39例ASD和72名对照，SMD=-0.46（95% CI -0.89至-0.04，p=0.034）。其余细胞因子和趋化因子，包括CXCL8、IL-4、IFN-γ、IL-17A、CCL2和CCL11，未发现显著合并SMD。

3.5 异质性：OR分析中，IL-17A和IL-1α无异质性（I²=0%）；CXCL10为中度异质性（I²=40.9%）；IL-5接近显著异质性（I²=53.4%）；IL-10和CCL4异质性较大（I²约81%）。SMD分析异质性通常较低，IL-6和IL-1β显著结果对应I²分别为34.5%和15.0%。

3.6 发表偏倚：OR分析中，Egger回归提示IL-10（p=0.011）和IL-5（p=0.012）可能存在小研究效应；IL-17A（p=0.263）和CXCL10（p=0.575）未检测到发表偏倚；IL-1α仅2项研究，无法正式评估。SMD分析中，IL-6未见发表偏倚（p=0.634），IL-1β因研究数少无法评估。

3.7 质量评估：NOS评估显示5项研究质量较高，2项为中等，无低质量研究。常见优势包括采用巢式病例对照或前瞻性队列设计、孕期采集母体生物样本、使用临床、登记或标准化诊断方法。常见局限包括部分研究ASD病例数少、协变量调整差异、样本流失或无应答报告不完整，以及存档细胞因子样本的预分析变异。

讨论总结：该研究未发现单一可重复的母体细胞因子生物标志物，结果更符合孕期广泛母体免疫失调影响部分ASD相关妊娠的模型，而非统一炎症特征。胎盘可能是MIA与胎儿神经发育之间的关键中介，母体细胞因子和趋化因子谱改变可能影响胎盘免疫信号以及下游小胶质细胞激活、突触组织和神经元连接。OR与SMD结果部分不一致：OR反映含协变量调整的相对风险，SMD反映绝对浓度差异，对检测、尺度和分布假设敏感。名义关联分子跨越固有炎症（IL-1α）、免疫调节（IL-10）、Th2相关（IL-5）、趋化因子（CXCL10、CCL4）和Th17相关（IL-17A）通路，支持网络水平失调。但多数分析仅纳入2至5项研究，IL-10和IL-5存在小研究效应，多分析物探索增加假阳性可能，因此相关关联应视为假设生成信号。IL-1家族结果内部不一致，IL-1α作为警报素可启动炎症级联，IL-1β受炎性小体调控，当前证据不足以确立IL-1信号为一致特征。CXCL10和CCL4提示干扰素相关趋化轴，但异质性高，趋化因子对孕周、肥胖和激素影响敏感。IL-10和IL-5提示免疫调节和Th2反应增强，但异质性和小研究效应限制信心。IL-17A反向关联内部一致，但与实验MIA模型相反，可能因人类研究捕获异质且细微免疫变化，循环IL-17A未必反映胎盘或胎儿区室，孕中期Th17反应生理性抑制。IL-6在机制和流行病学标志物之间有区别，OR无显著关联，SMD提示轻度升高，单时点测量可能无法捕获生物学相关暴露模式。通路分析和多分析物方法有助于识别相关标志物模式，但需与生物学定义通路区分并验证。孕周和ASD表型异质性影响结果，多数研究评估孕中期，可能掩盖时间依赖效应；ASD异质性可能稀释通路特异性免疫信号。缺乏直接胎盘免疫功能评估，母体细胞因子作为胎儿暴露替代指标，但多数细胞因子在正常条件下不易通过胎盘，提示作用可能经胎盘信号间接介导。感染相关MIA可能贡献部分ASD相关妊娠，但现有研究测量孕中期母体循环细胞因子，而非羊膜内感染或胎盘炎症直接标志物。局限包括研究数少、异质性估计不可靠、样本类型、检测平台、分析物组合和统计调整差异、单时点测量、性别分层不足以及ASD本身临床和生物学异质性。未来需前瞻设计、足够样本、重复孕期采样、预设定假设、标准化检测、报告孕周、性别分层、ASD表型亚组，并整合母体、胎盘和胎儿免疫数据。

研究结论翻译：这项meta分析识别出若干母体细胞因子和趋化因子与自闭症风险之间的名义关联，但未提供一致性生物标志物的证据。相反，研究结果支持一种母体免疫失调模型，涉及多种相互作用通路，包括固有炎症信号、趋化因子介导的免疫募集和调节性免疫过程，这些可能与一部分自闭症相关妊娠相关。尽管当前证据仍有限且异质，这些发现支持继续研究母体免疫通路和胎盘免疫信号在自闭症发育起源中的作用。总体而言，这些观察突出表明，非常需要整合母体、胎盘和胎儿免疫生物学的大型、设计良好的前瞻性研究。