可卡因使用障碍中突触前多巴胺能失调的人脑尸检证据：一项系统综述

《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Post-mortem human brain evidence for presynaptic dopaminergic dysregulation in cocaine use disorder: A systematic review

　　

尸检人脑证据表明可卡因使用障碍中存在突触前多巴胺能失调：一项系统综述 尸检数据显示可卡因使用中存在特定的突触前多巴胺能失调。多巴胺转运体（DAT）的发现因脑区、检测方法和研究而异。多项尸检研究报告纹状体囊泡单胺转运体2（VMAT2）指标降低。部分研究报告了中脑NURR1、酪氨酸羟化酶（TH）和FOXA2表达降低。关于血清素能或去甲肾上腺素能变化的证据仍不一致。 可卡因是一种源自古柯（Erythroxylum coca）的热带生物碱，于19世纪首次被分离，并很快在医学上用作局部麻醉剂和血管收缩剂。如今，其治疗应用已罕见且受到严格监管，但其非法使用已在全球范围内扩大。根据最新的《世界毒品报告》，2022年全球产量超过2700吨，是十年前报告水平的三倍多，当年估计有2300万人使用该药物（World Drug Report，2024）。供应和消费的升级伴随着住院率、治疗需求和药物相关死亡率的上升（World Drug Report，2024）。可卡因的药理学特征既解释了其医学特性，也解释了其成瘾潜力。通过阻断突触前单胺转运体，包括多巴胺转运体（DAT）、去甲肾上腺素转运体（NET）和血清素转运体（SERT），它增加了突触间隙的细胞外单胺水平，导致突触后受体的过度刺激。这种转运体阻断机制已在受控的体外系统中得到量化。在人转运体转染的HEK293细胞中，代表性的摄取抑制实验报告了平均可卡因半数抑制浓度值（IC50；抑制转运体介导摄取50%所需的浓度）在微摩尔范围内，DAT介导的多巴胺摄取约为0.5–1.2 μM，NET介导的去甲肾上腺素摄取约为0.5–1.0 μM，SERT介导的血清素摄取约为1.1–8.9 μM，具体取决于细胞系和实验条件（Ilic et al.，2020）。放射性配体结合研究还表明，可卡因与所有三种单胺转运体结合，其估计效价存在转运体特异性和检测依赖性差异（Ilic et al.，2020；Ritz et al.，1990）。 尽管可卡因在药理上对多巴胺能、去甲肾上腺素能和血清素能系统均有活性，但多巴胺能传递与其欣快、精神兴奋和强化效应尤为相关（Kuhar et al.，1991）。在这一药理学背景下，概述多巴胺能突触传递的基本组织是有用的。多巴胺能神经元的身份和功能由包括NR4A2/NURR1和FOXA2在内的转录程序支持（Domanskyi et al.，2014；Kadkhodaei et al.，2009）。在末梢水平，多巴胺由L-酪氨酸通过酪氨酸羟化酶（TH）的限速作用合成，随后L-DOPA转化为多巴胺（Daubner et al.，2011）。新合成的胞质多巴胺随后通过囊泡单胺转运体2（VMAT2/SLC18A2）包装入突触囊泡，限制胞质多巴胺积累并保留囊泡储备以供活性依赖性释放（Bernstein et al.，2014）。突触囊泡的运输、聚集和释放也受到突触前蛋白（如α-突触核蛋白）的影响，该蛋白富集于神经末梢并参与突触囊泡稳态（Sharma and Burré，2023）。神经元去极化后，含多巴胺的囊泡将多巴胺释放到突触间隙，激活突触后多巴胺受体和调节进一步多巴胺合成与释放的突触前自身受体（Ford，2014；Liu and Kaeser，2019）。细胞外多巴胺信号随后主要通过DAT介导的再摄取进入突触前末梢而终止，使多巴胺得以在末梢区室内被回收、重新包装、代谢或再分布（Vaughan and Foster，2013）。 中脑边缘和中脑皮质通路内多巴胺能活性的增加介导了驱动强迫性使用的奖赏和欣快效应（Kuhar et al.，1991；Ritz et al.，1987）。此外，可卡因还与其他单胺清除机制相互作用，包括SERT的结构和功能抑制，这调节了与慢性兴奋剂使用相关的不同行为和情绪表型（Cunningham et al.，2013；Rudnick and Sandtner，2019）。同时，可卡因产生严重的全身效应，如心血管毒性和致死性心律失常，这主要由其对心脏电压门控钠、钾和钙通道的直接、局部麻醉样阻断驱动（O’Leary and Hancox，2010）。还描述了与N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）和sigma受体的额外相互作用，凸显了可卡因广泛的药效学特征（Lever et al.，2016；Ortinski，2014）。 虽然慢性可卡因使用影响整体网络回路，但表征其局部细胞病理需要将焦点从广泛的宏观系统缩小到特定的突触前多巴胺调节机制。慢性可卡因暴露一直与多巴胺能系统的功能紊乱相关。神经影像学研究报告，使用兴奋剂的个体中多巴胺释放减少、D2/D3受体可用性降低以及转运体表达改变（Ashok et al.，2017；Proebstl et al.，2019），共同表明慢性兴奋剂使用中突触前多巴胺传递减弱并伴有代偿性改变。然而，这一特征并非均匀且高度动态；例如，虽然长期戒断通常与多巴胺能标志物减少相关，但临床影像学已证明在急性可卡因戒断期间纹状体DAT结合出现短暂升高（Malison et al.，1998）。基于体素的形态测量和功能磁共振成像（fMRI）的补充发现揭示了奖赏相关皮质和皮质下区域（包括脑岛、前额叶皮层（PFC）和纹状体）的结构和活动差异（Dang et al.，2022）。临床前证据进一步支持了可卡因给药期间和之后的多巴胺能改变（Frank et al.，2008）。在多巴胺之外，影像学研究偶尔评估了可卡因暴露后活体人类和动物中的非多巴胺能单胺系统，尽管此类研究仍然明显较少。在一项针对偶发可卡因使用者的研究中，可卡因暴露后，使用[11C]雷氯必利的正电子发射断层扫描（PET）显示多巴胺能反应增加，这是由于血清素传递减少所致（Cox et al.，2011）。一项猴子PET研究显示，与3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA）和未用药动物相比，慢性可卡因暴露可导致皮层区域SERT可用性增加（Gould et al.，2011）。关于去甲肾上腺素，一项PET研究发现，与健康对照相比，CUD个体丘脑和背内侧丘脑核中NET上调（Ding et al.，2010）。 这些发现表明，可卡因使用影响单胺能信号传导以及与奖赏、动机和执行控制相关的脑回路。与此复杂性一致，目前尚无批准用于CUD的药物疗法；因此，治疗策略主要依赖于标签外干预，如双硫仑和哌甲酯，效果欠佳（Biso et al.，2025；Traccis et al.，2024）。 迄今为止，虽然临床神经影像学提供了活体大脑的宝贵宏观视图，但它缺乏理解细胞内突触前微环境的分辨率。来自孤立人类尸检队列的初步发现已开始识别这些回路中与慢性可卡因暴露相关的特定分子改变。尸检研究报告了参与多巴胺能维持的转录因子（如核受体相关1蛋白（NURR1））的下调，以及囊泡单胺转运体2（VMAT2）指标的降低。多巴胺能区域中突触蛋白α-突触核蛋白（α-Syn）表达增加也有报道（Bannon et al.，2002；Qin et al.，2005；Wilson et al.，1996）。尽管文献中有一些关于该主题的数据，但来自尸检人脑研究的直接证据尚未被系统分析。尸检研究提供了对无法通过神经影像学或动物模型直接评估的跨脑区特定分子和细胞标志物的直接访问。对这些研究的系统评估可能阐明慢性可卡因使用是否与人脑单胺能系统的持久变化相关，以及这些发现与活体个体中报告的发现之间的关系。 本综述聚焦于多巴胺能、血清素能和去甲肾上腺素能信号传导的直接分子标志物，包括神经递质水平、合成酶、特异性转运体和选择性受体。虽然已知慢性可卡因暴露影响更广泛的突触元件（Borgland et al.，2004；Carbone et al.，2026），但泛突触或间接结构囊泡蛋白（如突触素）被有意排除在主要检索资格之外。由于这些结构蛋白广泛分布于非单胺能突触，如谷氨酸能和GABA能末梢（Yeo et al.，2021），隔离直接单胺能通路可更清晰地评估可卡因主要转运体阻断特性所引发的特定稳态适应。 本系统综述的目标是：1）通过尸检研究表征多巴胺能、去甲肾上腺素能和血清素能系统的变化；2）评估现有证据的一致性和质量；3）考虑这些数据对CUD神经生物学的相关性。通过调查尸检研究，本综述旨在完善对可卡因在人脑中效应的理解，并为未来的转化研究（包括靶向治疗策略的开发）提供信息。

一、研究背景与问题

可卡因是一种源自古柯植物的热带生物碱，通过阻断突触前单胺转运体（包括多巴胺转运体DAT、去甲肾上腺素转运体NET和血清素转运体SERT）而增加突触间隙细胞外单胺水平，从而产生欣快、精神兴奋和强化效应。尽管可卡因对多巴胺能、去甲肾上腺素能和血清素能系统均有药理活性，但多巴胺能传递与其成瘾效应尤为相关。全球可卡因产量和消费量持续攀升，2022年全球产量超过2700吨，估计有2300万人使用该药物，伴随住院率、治疗需求和药物相关死亡率的上升。然而，目前尚无批准用于可卡因使用障碍（CUD）的药物疗法，治疗主要依赖双硫仑和哌甲酯等标签外干预，效果欠佳。

现有神经影像学研究虽提供了活体大脑的宏观视图，但缺乏理解细胞内突触前微环境的分辨率。临床影像学研究显示CUD个体存在多巴胺释放减少、D2/D3受体可用性降低及转运体表达改变，但这一特征高度动态且非均匀。尸检研究提供了直接访问特定分子和细胞标志物的途径，可弥补影像学无法评估的突触前分子层面的空白。然而，来自尸检人脑研究的直接证据此前未被系统分析。因此，研究人员开展此项系统综述，旨在：1）通过尸检研究表征多巴胺能、去甲肾上腺素能和血清素能系统的变化；2）评估现有证据的一致性和质量；3）考虑这些数据对CUD神经生物学的相关性，为未来转化研究和靶向治疗策略开发提供信息。

二、研究设计与方法

该研究方案已在PROSPERO数据库注册（CRD420251022956），并按照PRISMA 2020指南进行。研究人员检索了PubMed、Scopus和Web of Science数据库，纳入截至2026年8月31日发表的、在已知CUD病史个体的尸检脑样本中研究多巴胺能、血清素能和去甲肾上腺素能水平、转运体、受体、酶或相关调节因子的研究。排除了活体神经影像学研究、临床前研究、综述及非英语或意大利语文章。两名研究人员独立进行标题和摘要筛选及全文评估，分歧通过第三位资深作者讨论解决。使用CASP病例对照检查表和纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行质量评估。最终纳入17项病例对照研究，共涉及887例尸检脑样本，其中533例来自确诊CUD个体，354例来自年龄、性别和种族匹配的对照。

三、研究结果

3.1 研究选择与特征

初步检索共识别122篇文章，经去重和筛选后，17项研究最终纳入系统综述。所有纳入研究均为病例对照设计。受试者多为三十余岁死亡，以男性为主，非裔美国人比例较高。部分研究区分了因各种原因死亡的CUD患者与在急性可卡因中毒背景下被标记为兴奋性谵妄（ED）的死亡个体。

3.2 质量评估

大多数纳入研究在NOS评分为7或8分，表明整体研究质量较高。仅一项研究（Moyer et al.，2011）评分为6分，属中等质量，存在对照定义和可比性方面的不足。CASP检查表显示大多数问题回答为"是"，肯定回答数量在9至11之间，仅三项研究（Moyer et al.，2011；Qin et al.，2005；Staley et al.，1997）存在偏倚控制和结果普适性方面的不确定性。

3.3 可卡因对多巴胺能系统的影响

3.3.1 对多巴胺及其代谢产物的影响

多数研究测量了多巴胺能系统变化。区域特异性改变被报告：尾状核头部和伏隔核（NAcc）中多巴胺（DA）水平降低（Little et al.，2003；Wilson et al.，1996），而Brodmann 6区等皮层区域DA增加（Wilson et al.，1996），一项研究未报告纹状体DA水平变化（Little et al.，2009）。高香草酸（HVA）、3-甲氧酪胺（3-MT）和3,4-二羟基苯乙酸（DOPAC）等代谢产物未显示一致的组间差异。

3.3.2 对多巴胺转运体和囊泡系统的影响

多巴胺转运体（DAT）是研究最频繁的标志物之一，但结果异质。部分研究报告纹状体、腹侧中脑和前额叶皮层（PFC）中DAT结合位点和免疫反应性降低（álvaro-Bartolomé et al.，2011；Mash et al.，2009；Wilson et al.，1996；Zhou et al.，2014），另一些研究报告纹状体DAT增加（Little et al.，1998；Qin et al.，2005），一项研究未观察到DAT免疫反应性变化（Little et al.，2009）。DAT基因（SLC6A3）的DNA和mRNA表达结果亦不一致，部分研究报告下调（Bannon et al.，2002；Bannon et al.，2014；Bannon et al.，2015；Little et al.，1998；Zhou et al.，2014），另一些未发现变化（Chen et al.，1999；Little et al.，2009）。关于囊泡单胺转运体2（VMAT2），多数研究显示纹状体中该转运体减少（Little et al.，2003；Wilson et al.，1996），一项研究未报告纹状体VMAT2结合变化（Staley et al.，1997），另一项未报告中脑VMAT2基因（SLC18A2）mRNA水平变化（Little et al.，2009）。

3.3.3 对多巴胺能受体的影响

少数研究评估了多巴胺受体变化，多数关注基因表达。多巴胺受体亚型（D1、D4、D5）的mRNA基因表达分析未显示显著组间差异（Tang et al.，2003）。D2受体（DRD2）的证据主要来自剪接研究，提示与可卡因使用易感性相关的遗传变异而非物质引起的改变（Moyer et al.，2011）。

3.3.4 对多巴胺能系统相关酶的影响

酪氨酸羟化酶（TH）的结果不一。部分研究报告TH基因表达下调（Bannon et al.，2014；Bannon et al.，2015），其他研究报告免疫反应性结果不确定（Little et al.，2009）或无TH mRNA水平变化（Tang et al.，2003）。多巴胺β-羟化酶和DOPA脱羧酶等其他儿茶酚胺合成和代谢相关酶未显示mRNA水平的重大变化（Tang et al.，2003）。

3.3.5 对其他基因和蛋白调节因子的影响

两项研究报告α-突触核蛋白（α-Syn）在中脑和纹状体中表达增加（Mash et al.，2003；Qin et al.，2005）。NR4A2（NURR1）基因表达在CUD个体中较对照降低（Bannon et al.，2002）。叉头框蛋白A2（FOXA2）基因表达在中脑样本中下调（Bannon et al.，2015）。可卡因和安非他明调节转录肽（CART）表达在腹侧被盖区（VTA）中降低（Tang et al.，2003）。

3.4 可卡因对血清素能和去甲肾上腺素能系统的影响

研究血清素系统的研究较少。血清素（5-HT）及其主要代谢物5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）未受可卡因使用影响（Tong et al.，2020；Wilson et al.，1996）。仅Tong et al.（2020）测量了5-HT转运体（SERT）和色氨酸羟化酶2（TPH2）水平，未发现组间差异。仅Wilson et al.（1996）评估了去甲肾上腺素能系统，未发现CUD患者与对照间去甲肾上腺素水平的差异。

四、讨论与结论

本系统综述综合了17项尸检研究，发现CUD与突触前多巴胺能成分失调存在趋同证据，包括DAT改变和VMAT2可用性降低、多巴胺能调节基因（NR4A2、TH、FOXA2，部分研究中还包括SLC6A3）的下调以及α-突触核蛋白表达增加。相比之下，血清素能和去甲肾上腺素能系统改变的证据稀少且多为阴性。尽管研究间存在异质性，最一致的发现涉及突触前多巴胺能标志物，尤其是DAT、VMAT2和多巴胺能转录调节因子。

尸检研究中观察到的异质性DAT测量结果最好被解释为突触前DAT调节改变的证据，而非特定转运机制或神经毒性末梢丢失的证明。DAT失调进一步受遗传背景调节，单倍型依赖性DAT表达降低支持基因-环境对多巴胺能脆弱性的潜在贡献。在兴奋性谵妄病例中，这种不稳定性以DAT表达和结合较CUD和对照组均显著降低为特征，可能提示致命高剂量中毒期间突触前多巴胺能调节的严重紊乱，但未建立因果链。

多项研究中观察到的纹状体VMAT2尸检降低与慢性可卡因自我给药非人灵长类中[11C]DTBZ PET成像观察到的纹状体VMAT2可用性降低大体一致。VMAT2改变应被解释为功能后果尚不确定的分子发现，而非囊泡功能的直接替代指标。实验文献假设VMAT2可用性改变可能影响囊泡多巴胺处理、胞质多巴胺水平和氧化应激，但这些下游效应未在纳入的尸检研究中直接测量，仍属机制性假说。

多巴胺能转录调节因子（包括NR4A2和FOXA2）表达降低进一步支持上述解释。多项研究显示多巴胺能身份基因程序（NR4A2、TH、FOXA2、RET、KCNJ6）的协调下调，提示多巴胺能神经元表型维持受损而非单纯功能下调。这些分子发现与CUD中突触前多巴胺处理受损一致，与活体影像学观察到的纹状体多巴胺信号减弱和奖赏相关神经反应性降低相符。

α-突触核蛋白在CUD个体中脑和纹状体样本中表达升高具有相关性，因为α-突触核蛋白在突触囊泡循环和多巴胺能活性中具有既定作用。α-突触核蛋白与DAT结合及多巴胺摄取能力的协调增加支持其在DAT调节和多巴胺能稳态中的作用。

本综述的局限性包括：尸检研究的横断面性质无法建立因果或时间关系；研究间在脑区、检测方法和队列方面存在异质性；女性代表性不足；部分研究未报告种族信息；兴奋性谵妄亚组的存在增加了结果解读的复杂性。

综上所述，本系统综述提供了人脑尸检证据，表明CUD与突触前多巴胺能失调相关，主要表现为DAT调节改变、VMAT2降低、多巴胺能转录调节因子下调及α-突触核蛋白表达增加。这些发现与活体影像学研究显示的纹状体多巴胺信号减弱一致，提示慢性可卡因使用可能损害多巴胺能神经元表型维持。然而，这些分子改变的功能后果及其与末梢变性的因果关系仍不确定。未来研究应结合纵向影像学与尸检分子分析，以阐明可卡因暴露、多巴胺能失调与临床结局之间的时间关系，并为开发靶向突触前多巴胺能调节的治疗策略提供依据。