《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：The impact of social isolation on the development of alcohol use and alcohol addiction-related processes in animals: a systematic review
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酒精使用和酒精使用障碍（AUD）是全球主要的健康关切。虽然全球有26亿人消费酒精，但AUD具体影响全球约4亿人（世界卫生组织，2024）。酒精与严重的健康并发症相关，包括心血管疾病、肝病、癌症和精神健康障碍（世界卫生组织，2024），但仍是全球消费最广泛的精神
酒精使用和酒精使用障碍（AUD）是全球主要的健康关切。虽然全球有26亿人消费酒精，但AUD具体影响全球约4亿人（世界卫生组织，2024）。酒精与严重的健康并发症相关，包括心血管疾病、肝病、癌症和精神健康障碍（世界卫生组织，2024），但仍是全球消费最广泛的精神活性物质。
社会隔离在塑造饮酒行为中扮演重要角色，既是风险因素也是保护因素。广泛的社会接受度和同伴规范强化了酒精使用。个体常调整自身饮酒以匹配周围人群，这一过程被称为社会调谐（social attunement），与酒精使用增加及相关问题相关（Kroon et al., 2023, Kroon et al., 2025）。这些影响在青春期和成年早期尤为突出，此时社会敏感性和酒精的社会奖赏效应均升高（Cousijn et al., 2018）。与社会性饮酒相反，独自饮酒与应对动机驱动（coping-motivated）的使用和社会不适感相关，这可能会加剧酒精使用相关问题（Skrzynski, Creswell 2020），而强大的社会支持网络则缓冲了酒精使用的升级（Best et al., 2016, Moon et al., 2019）并支持康复（McGaffin et al., 2018）。此外，社会隔离对整体心理健康负面影响在COVID-19大流行相关的封锁期间变得显而易见（O’Connor et al., 2021）。因此，理解社会隔离如何塑造酒精使用和AUD的风险与韧性至关重要。
在人类群体中研究社会背景是复杂的，因为文化规范、社会经济背景和个体社会心理特征混淆了社会背景与酒精使用之间的关系，限制了因果解释。动物模型通过允许对社会条件（如隔离与社会居住）进行受控操作，以及对酒精暴露（及其起始时间）的精确调控，克服了这一点，为酒精使用和AUD背后的行为、生理和神经生物学机制提供了洞见。它们还允许从干净的、无酒精的基线开始研究酒精暴露，这一起点在人类队列中很难实现。这些发现也对实验设计中应考虑的居住条件具有启示意义。
Anacker & Ryabinin (2010) 叙述性地回顾了居住条件对酒精消费影响的发现，并指出社会隔离通常与消费增加相关。然而，此后文献已大幅扩展。各研究结果仍不一致，可能反映了性别、隔离年龄和隔离时长等因素。例如，青春期可能代表相对于成年期的一个高度脆弱的关键时期（Kuhns et al., 2022）。酒精消费研究的实验设计差异很大（例如，自愿饮酒、操作性自我给药、时间、时长、酒精百分比），并且常涉及居住条件变化，例如用于测量个体摄入量的临时隔离；然而，这些程序的行为后果很少被评估。综上所述，这些不一致性和方法学差异限制了就社会隔离对酒精消费影响得出普遍性结论的能力。
本综述旨在通过系统性地检验居住条件对哺乳动物酒精消费和成瘾相关进程的影响，聚焦于隔离和社会居住动物在行为、生理和神经生物学结果上的比较，来解决这些空白。研究人员评估了性别和隔离起始年龄的潜在调节作用。因此，本综述提供了关于社会隔离在后续酒精使用和AUD相关测量发展中的作用，以及方法学选择如何影响结果的知识，这可能对临床前研究的设计具有重要启示。
论文主体解读
一、研究背景与问题
酒精使用和酒精使用障碍（AUD）是全球性的重大健康问题，影响着数亿人的健康。社会因素在塑造饮酒行为中扮演着复杂的双重角色：一方面，社会接纳和同伴规范会促进酒精使用；另一方面，强大的社会支持网络则能缓冲酒精使用的升级。社会隔离，作为一种普遍存在的社会现象，其对心理健康和行为的负面影响在COVID-19疫情期间尤为凸显。然而，在人类群体中研究社会背景与酒精使用的关系极为复杂，文化规范、社会经济背景和个体心理特征等因素混杂其中，严重限制了因果关系的推断。
动物模型为此提供了解决方案，允许研究人员对居住条件（隔离 vs. 社会居住）和酒精暴露进行精确控制。尽管早期叙述性综述指出社会隔离通常与酒精消费增加相关，但后续研究结果并不一致，这可能受到性别、隔离起始年龄、隔离时长等多种因素的调节。此外，不同研究在实验设计（如自愿饮酒、操作性自我给药、酒精浓度等）上差异显著，且常伴随居住条件的变化，这些方法学上的不一致性严重阻碍了得出普适性结论。因此，开展一项系统性的综述研究，以整合现有证据、评估潜在调节因素并厘清方法学影响，对于深入理解社会隔离在酒精使用和成瘾中的作用至关重要。
二、研究目的与方法概述
为填补上述空白，研究人员开展了一项系统综述，旨在系统性地检验居住条件（隔离 vs. 社会居住）对哺乳动物酒精消费和成瘾相关进程的影响。研究人员采用预先注册（preregistered）的系统综述方法，于2023年3月及2026年4月在Embase、PubMed和PsycInfo三个数据库进行了系统的文献检索。三位作者独立进行标题和摘要筛选，随后进行盲法全文评估，最终纳入66篇符合预先设定标准的同行评审期刊文章。这些研究涵盖了行为、生理和神经生物学等多个层面的结果。由于关键数据报告不全，无法进行meta分析，因此采用叙述性综合方法总结证据。纳入的研究对象包括大鼠（48项，72.7%）、小鼠（17项，25.8%）和恒河猴（1项，1.5%）。
三、主要研究结果
3.1 酒精消费
3.1.1 家庭笼自愿消费
总体结果：在52项研究酒精摄入量的研究中，17项发现隔离动物比社会居住动物摄入显著更多酒精，1项发现相反效果。25项研究报告了受性别、隔离年龄、环境富集、居住条件转换、应激诱导和味觉操作等因素调节的条件性效应。9项研究发现居住条件对摄入量无影响。在34项研究酒精偏好的研究中，10项发现隔离动物偏好更高，1项相反，13项报告了条件性效应，10项无差异。其他消费指标（如舔舐次数、操作性自我给药）也支持隔离动物对酒精的寻求和摄入行为增强。
性别的作用：研究结果不一致。4项研究报告隔离雄性比社会居住雄性摄入更多酒精，而雌性则相反或无差异。另有8项研究未发现显著的性别差异。无论性别如何，部分研究仍发现隔离动物摄入量更高。总体上，雌性无论居住条件如何，其酒精摄入量通常高于雄性，但居住条件对性别差异的影响尚无定论。
隔离起始年龄的作用：4项研究探讨了此因素。在断奶期（PND21）或PND25开始隔离，相较于社会居住，会导致更高的酒精摄入和偏好。然而，若隔离起始于更晚的年龄（如PND60、PND63、PND65），则结果不一，部分研究发现无差异，部分研究发现隔离反而增加摄入。这表明断奶期前后（PND21-28）可能存在一个关键窗口期，在此期间的隔离会增强对酒精的易感性。
环境富集的作用：5项研究探讨了环境富集与居住条件的交互作用。与群体居住（colony-like housing）相比，隔离动物可能消费更少。隔离效应仅在非富集条件下出现，或取决于笼子大小。这表明环境富集可能缓冲隔离的负面影响。
居住条件转换的作用：7项研究探讨了居住条件转换的影响。4项被试内研究表明，将隔离动物重新置于社会接触环境会减少酒精消费。然而，被试间研究结果不一致，部分研究发现持续隔离或从富集转换到隔离会增加消费，另一些则无此效应。
应激的作用：6项研究探讨了应激与居住条件的交互作用。其中3项研究表明，隔离动物在暴露于应激源（如慢性可变应激、慢性温和应激、恐惧条件化）后，比社会居住动物更倾向于增加饮酒量。1项研究发现应激无论居住条件如何均增加消费，2项研究未发现应激效应。
味觉操作的作用：6项研究探讨了味觉操作的影响。关于奎宁掺入的酒精，隔离未改变其消费。关于蔗糖增甜的酒精，结果不一致，表明社会与隔离居住对含糖酒精溶液消费的影响是情境依赖的。
3.1.2 操作性自我给药
操作性自我给药研究评估酒精的强化和动机特性。多项研究报告隔离动物比社会居住动物进行更多的杠杆按压以获取酒精，且获得自我给药的速度更快。在渐进比率（PR）程序中，一项研究报告隔离动物的断裂点（breakpoint）更高，表明其动机更强，而另一项研究未发现差异。在抗消退（resistance to extinction）方面，结果相互矛盾，但部分研究支持隔离动物具有更高的持续性，表明其成瘾样脆弱性增强。
3.1.3 酒精寻求行为
条件位置偏好（CPP）研究显示，隔离动物在酒精相关区域停留时间更长，表明其酒精寻求行为增强。
3.2 生理指标
3.2.1 血液和脑内酒精水平
血液酒精浓度（BEC）与酒精给药方式密切相关。3项研究报告隔离动物的BEC水平高于社会居住动物，但大多数研究未发现显著差异。两项注射研究结果相互矛盾，且存在品系依赖性效应。一项研究发现隔离动物在注射后达到更高的脑内酒精浓度。
3.2.2 皮质酮水平
两项研究结果不一致。一项研究发现酒精降低了隔离大鼠的皮质酮水平，另一项研究发现酒精暴露后两种居住条件下皮质酮均下降，但雌性下降幅度更大。一项研究发现，仅在隔离动物中，酒精摄入量与基础皮质酮水平相关，且方向因性别而异。
3.3 神经生物学结果
14项研究探讨了社会隔离与酒精暴露对多个脑区神经递质系统和神经调节过程的影响。
3.3.1 神经递质系统
多巴胺：多项研究报告，在高剂量酒精（如2 g/kg）处理后，隔离动物在内侧前额叶皮层（mPFC）、纹状体（包括伏隔核）和杏仁核的细胞外多巴胺水平高于社会居住动物。然而，在低剂量酒精或基线状态下，隔离动物的多巴胺水平可能更低。此外，隔离动物纹状体D2受体密度降低，这是成瘾的标志性特征之一。这些发现表明，社会隔离可能降低了多巴胺系统的基线活性，但增强了其对高剂量酒精的反应性。
GABA：一项研究发现，社会隔离和酒精暴露均能增加海马齿状回的紧张性抑制电流（tonic inhibitory currents），并伴随δ和α4亚基表达升高，而γ2亚基表达降低。另一项研究发现隔离动物大脑皮层苯二氮卓受体亲和力降低。
阿片类：一项研究发现，社会隔离和酒精暴露对阿片肽（MEAP、BEND、DYNB）表达的影响具有高度的脑区、肽类和年龄依赖性。例如，在杏仁核，隔离降低了饮水对照组动物的BEND和DYNB水平，而酒精则进一步降低隔离动物的BEND但增加社会居住动物的BEND。
去甲肾上腺素：两项研究报告，在酒精暴露后，隔离动物在伏隔核和杏仁核的细胞外去甲肾上腺素（NE）水平高于社会居住动物，而社会居住动物无此增加。
血清素：研究结果有限。一项研究发现隔离动物背侧中缝核（DRN）的5-HT1A受体结合增加。另一项研究发现，酒精暴露的隔离动物DRN中色氨酸羟化酶-2（TPH2）阳性神经元数量少于社会居住动物。
3.3.2 神经调节过程
神经肽：一项研究发现，隔离动物下丘脑中的P物质（SP）和神经激肽A（NKA）表达低于社会居住动物。
神经甾体：一项研究发现，社会居住动物海马中的3α5α-四氢孕酮（3α5α-TH-PROG）表达高于隔离动物。
神经炎症：一项研究未发现居住条件对酒精暴露后多个脑区小胶质细胞活化标志物（TSPO）结合的影响。
转录组分析：一项研究发现，居住条件与酒精暴露的交互作用对前额叶皮层（PFC）和伏隔核的基因表达有区域和性别特异性影响。例如，在雌性中，交互作用与多巴胺能传递相关基因的差异表达有关。
转录因子：一项研究发现，与社会居住动物相比，酒精暴露的隔离动物其与突触可塑性相关的转录因子（Arc, Egr1, Egr3, Npas4）表达水平总体较低。
四、讨论与结论
本系统综述表明，社会隔离总体上增加了动物对酒精摄入的脆弱性，这体现在多种行为范式（如家庭笼饮酒、CPP、操作性自我给药）中消费和获取酒精动机的增加。神经生物学证据支持这一模式，显示社会隔离改变了与成瘾相关的多个神经递质系统（如多巴胺、GABA、阿片、去甲肾上腺素、血清素）的功能。行为证据表明，隔离诱导的饮酒受隔离起始年龄的调节，断奶期隔离的脆弱性高于成年期。性别作为调节因素的证据尚不一致。在方法学层面，社会隔离的显著影响凸显了居住条件在临床前成瘾研究中的重要性。
研究结论指出，社会隔离通过改变奖赏、抑制控制和应激相关脑区的功能，增强了酒精的强化特性和成瘾样行为，从而增加了酒精使用和AUD的风险。这些发现强调了在临床前研究中标准化和报告居住条件的必要性，并为理解社会因素如何影响成瘾脆弱性提供了重要的神经生物学基础。
