细胞外囊泡：海马稳态的多来源调控机制

《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Extracellular vesicles: Multi-source regulatory mechanisms in hippocampal homeostasis

　　

●本综述首次全面综合了细胞外囊泡介导的海马稳态调节。●整合了来自9个外周器官和5种主要中枢神经系统驻留细胞类型的细胞外囊泡，构建统一的调节框架。●多来源细胞外囊泡协同调节海马神经发生、炎症和突触可塑性等关键过程。●迁移囊泡首次被纳入海马调节范畴，拓展了外周-脑交流的全身视角。引言海马是记忆与认知的核心枢纽（Knierim, 2015），其功能障碍是阿尔茨海默病（AD）的主要诱因之一（Evans et al., 2024, Gulen et al., 2023）。临床上，海马萎缩的轨迹与AD进展密切相关；其体积减少在时间上与Tau蛋白积累同步，滞后于淀粉样蛋白-β的堆积（Russell et al., 2026），且与两种生物标志物均呈负相关（Pan et al., 2025）。在机制上，Tau病理独立驱动胆碱能基底前脑（ChBF）和海马的萎缩。重要的是，中介分析揭示了导致认知障碍的具体病理路径：ChBF萎缩对认知的不利影响主要通过海马传导。具体而言，ChBF退化加剧海马萎缩，而海马体积的损失直接导致认知下降。这一"ChBF萎缩→海马萎缩→认知下降"的级联反应清楚地表明，海马作为关键的解剖和功能桥梁，连接着上游胆碱能输入与最终的认知表现（Rozalem et al., 2023; Russell et al., 2025）。历史上，海马健康的研究相对孤立。然而，新兴范式强调了中枢神经系统（CNS）与外周器官之间，以及不同CNS脑区细胞之间的持续性双向交流（Agnati et al., 1995, Alvarez-Maubecin et al., 2000, Li et al., 2026, Tokizane and Imai., 2025）。这种对话对于维持稳态至关重要，但也可能成为致病信号传播的通道，这一过程可能因衰老而加剧。近年来，细胞外囊泡（EVs）——几乎由所有细胞类型分泌的脂质双分子层纳米颗粒——已成为细胞间和器官间交流的关键介质。EVs携带蛋白质、核酸和脂质，能够穿越生物屏障，将功能性货物递送至受体细胞（van Niel et al., 2018）。在大脑中，来源于神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和神经干细胞的EVs可调节突触可塑性、神经发生和免疫监视等局部过程（Budnik et al., 2016, Hermann et al., 2024, Rimmer et al., 2026, Schiera et al., 2015）。与此同时，EVs能够穿越生物屏障，具有高生物相容性、固有靶向能力、天然胞内转运机制和强稳定性，使其成为治疗神经退行性疾病的极具前景的药物递送候选者（Sun et al., 2025）。同时，证据表明，起源于远处外周器官（包括脂肪组织、肠道菌群、骨骼肌、肝脏和骨骼）的EVs可以到达大脑，直接或间接参与海马功能的调节（Lin et al., 2025, Wang et al., 2025, Wang et al., 2022）。这些发现表明，EVs可能构成一个此前被低估的全身性调节网络。因此，该网络可能将外周病理状态——如衰老、肥胖、代谢综合征、慢性炎症和免疫失调——与海马功能障碍联系起来。尽管在外周器官与海马之间的EV介导交流研究方面取得了进展，但目前的研究仍然较为碎片化。现有研究通常孤立地聚焦于EV介导的单一信号通路，且往往局限于特定的器官来源或病理模型，缺乏全面性和整合性。在此背景下，绘制连接外周和中枢来源EV与海马健康及疾病状态的调节图谱显得尤为必要。这一知识空白在衰老背景下尤为突出。随着衰老进程的发展，全身器官功能逐渐衰退和内环境的紊乱可能重塑与海马相关的EV介导交流网络。目前，EVs主要可分为两大类：外泌体和微囊泡，二者在生物发生机制上存在差异。外泌体起源于多囊泡体（MVEs）的成熟阶段，由内体膜向内出芽形成腔内囊泡（ILVs），随后MVEs与质膜融合，将这些ILVs释放至细胞外空间，最终形成外泌体（Pan et al., 1985）。而微囊泡则是通过质膜向外出芽和分裂产生，随后释放至细胞外空间（van Niel et al., 2018）。与外泌体相比，微囊泡体积更大，直径约为50 nm至1000 nm。迁移囊泡是近年来发现的一种新型EV，产生于细胞迁移过程中，细胞拖尾边缘形成长管状回缩纤维，纤维尖端和分支点进一步产生大型圆形或椭圆形单膜囊泡（Jiao et al., 2021; Lee et al., 2024）。进一步研究表明，迁移囊泡含有核酸、蛋白质、受损线粒体和自噬体等组分。除上述三种EV亚型外，EV家族还包括凋亡小体（Yu et al., 2023）、大型肿瘤分泌囊泡（Ciardiello et al., 2020）和Arrestin结构域蛋白1介导的微囊泡（ARMMs）（Nabhan et al., 2012）。由于这些囊泡亚型在海马健康和功能相关研究中尚未被充分探索，它们不属于本综述系统整理和分析的范围。本综述系统综合了近年来关于外泌体、微囊泡和迁移囊泡这三类EV调节海马健康的直接和间接证据，阐述了源自关键外周器官的EVs如何通过特定信号机制影响海马功能。例如，这些外周EVs通过传递关键信号，调节海马相关细胞的神经发生，参与调节海马炎症微环境，并影响海马神经元的突触可塑性，最终影响海马的学习、记忆和认知功能。同时，本综述详细阐述了脑源性EVs在维持局部海马稳态中的关键作用。通过整合外周和中枢起源的海马调节轴，我们旨在构建全身至海马EV信号传导的全面调节图谱。这为以海马为中心的疾病诊断、预防和干预治疗提供了有价值的见解，也为缓解衰老相关认知下降提供了理论基础和研究方向。最后，根据国际细胞外囊泡学会（ISEV）发布的《细胞外囊泡研究的最少信息标准》（MISEV2023）（Welsh et al., 2024），本综述统一采用其推荐术语。"细胞外囊泡（EVs）"一词泛指所有由细胞释放的、被脂质双分子层包裹且不能自主复制的颗粒。除介绍细胞外囊泡类型的章节和第4节中关于迁移囊泡的具体讨论外，我们在正文中避免使用"外泌体"或"微囊泡"等与特定生物发生途径相关的术语，以避免给读者造成混淆。这些术语仅用于原始文献明确显示其亚细胞起源且我们在讨论相关机制时特别说明的情况下。各节摘要细胞外囊泡（EVs）介导的外周器官与海马之间的全身性交流现有大量证据表明，各种外周器官与脑功能和健康之间存在交叉对话。同时，外周器官之间由EVs介导的交流网络的映射正在逐步被揭示。随着衰老进程的发展，外周器官不可避免地发生显著的功能衰退和病理改变。在本节中，我们总结现有直接交流的证据，以及提示间接……神经元来源的EVs：病理蛋白的传播与海马稳态调节神经元来源的细胞外囊泡（NEVs）在维持海马稳态和介导疾病病理过程中发挥功能整合性作用。由于源自海马神经元（如HT22细胞）的EVs具有固有的血脑屏障（BBB）穿越和组织归巢能力，它们可作为理想的靶向递送载体。例如，通过转染工程化表达Fe65蛋白的EVs（Fe65-EXO）利用其与淀粉样前体蛋白胞内区段……迁移囊泡的新兴潜力目前，关于细胞外囊泡（EVs）在海马健康和疾病中作用的研究主要集中在经典EV亚型如外泌体上。近年来，迁移囊泡作为新发现的EV类型，引起了广泛关注（Zhao et al., 2026）。迁移囊泡是在迁移细胞拖尾边缘产生的大型囊泡结构，直径约为0.5–3 μm，其腔内含有众多直径约50–100 nm的小囊泡，呈现……讨论现有证据共同将海马健康框定为并非孤立的中枢神经系统状态，而是一个高度整合的、全身性细胞外囊泡（EVs）网络的综合结果。作为全身健康的动态晴雨表，外周EVs发挥深刻的情境依赖性效应。在生理条件下，来自肠道、肌肉和肝脏等组织的EVs协同递送神经营养因子和代谢信号以维持突触完整性。然而，在……结论总之，源自外周器官和多种脑驻留细胞的EVs，以及迁移囊泡，共同构成了一个复杂且整合的网络，调节海马健康和病理过程。外周器官来源的EVs表现出器官特异性的双重角色。在生理条件下，它们通过提供神经营养支持、抗炎效应和代谢调节来维持海马稳态。然而，在病理条件下，它们……伦理审批与知情同意不适用。作者贡献文献检索与收集由Q.L.和L.G.完成。手稿初稿由Q.L.撰写，L.G.参与共写。所有作者对之前版本的手稿提出了修改意见。所有作者阅读并批准了最终手稿。资助声明本研究由国家自然科学基金（资助号：82571021, 32070751, 31871435）、上海市自然科学基金（资助号：25ZR1401328）、上海市东方人才计划（顶尖项目，资助号：BJJY2025018）和上海高校海外高层次人才计划（资助号：TP2022100）资助。此外，本研究得到了上海体育大学运动与健康科学重点实验室的支持。利益冲突声明作者声明不存在利益冲突。致谢本研究由国家自然科学基金（82571021, 32070751和31871435）、上海市自然科学基金（25ZR1401328）、上海市东方人才计划（顶尖项目，BJJY2025018）、上海高校海外高层次人才计划（TP2022100）资助，并得到教育部运动与健康科学重点实验室（上海体育大学）的支持（项目编号：2025KF001）。我们感谢BioRender。刘全 | 郭亮