《Movement Disorders》：Neuropsychiatric and Cognitive Symptom Evolution over the First Decade of Biomarker-Positive, Sporadic Parkinson's Disease
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背景：帕金森病（Parkinson's disease, PD）常伴有神经精神症状（neuropsychiatric symptoms, NPS），包括认知损害，这些症状往往早期出现且常同时存在。其长期演变特征尚未被充分阐明，尤其是在生物标志物阳性队列中。
目
背景：帕金森病（Parkinson's disease, PD）常伴有神经精神症状（neuropsychiatric symptoms, NPS），包括认知损害，这些症状往往早期出现且常同时存在。其长期演变特征尚未被充分阐明，尤其是在生物标志物阳性队列中。
目的：旨在探讨生物标志物阳性PD在确诊后首个十年内NPS的演变规律。
方法：研究采用帕金森精准医学计划（Parkinson's Precision Medicine Initiative, PPMI）数据，评估双重生物标志物阳性PD患者（脑脊液?-突触核蛋白种子扩增检测阳性且多巴胺转运体单光子发射计算机断层扫描异常；n?=?846）与健康对照（healthy controls, HCs；n?=?282）的九项NPS。分析方法包括广义估计方程（generalized estimating equations, GEEs）、主成分分析（principal components analysis, PCA）和聚类分析。
结果：在PD患者中，八项NPS的绝对患病率在10年内增加（6.6%–23.5%），而焦虑略有下降。HCs的患病率保持低水平且稳定。GEE模型显示，除焦虑外，PD患者所有NPS的比值比（odds ratio, OR）均随时间增加，其中精神病症状（OR，1.21；95%置信区间[CI]，1.17–1.25）和情感淡漠（OR，1.17；95% CI，1.13–1.22）增加显著。与HCs相比，PD患者在抑郁、精神病症状、情感淡漠、快速眼动睡眠行为障碍、日间过度嗜睡、冲动控制障碍及认知损害方面的发生率更高。PD患者平均NPS数量增加（1.39至2.39），而HCs保持稳定（0.60至0.58）。PCA识别出稳定的情感域、包含认知与睡眠症状的知觉域，以及随时间变化的动机-行为域。确诊时的聚类分析识别出低负荷与高负荷NPS亚组，该分组在5年和10年时间点仍然适用。
结论：在生物标志物阳性、散发性PD中，NPS的患病率及共病率在10年内增加。随时间变化的症状分组以及持续存在的低负荷与高负荷NPS表型进一步凸显了PD中NPS演变的进行性和异质性特征。? 2026 The Author(s). Movement Disorders published by Wiley Periodicals LLC on behalf of International Parkinson and Movement Disorder Society.
论文解读
一、研究背景与问题
帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种进行性神经退行性疾病，传统上以运动症状为特征进行诊断。然而，PD同时也是复杂的神经精神疾病，常伴随广泛的神经精神症状（neuropsychiatric symptoms, NPS），包括情感障碍（抑郁、焦虑）、知觉障碍（精神病症状）、动机障碍（情感淡漠、冲动控制障碍[impulse control disorders, ICDs]）、认知障碍（轻度认知损害、痴呆）以及睡眠障碍（疲劳、日间过度嗜睡[excessive daytime sleepiness, EDS]、快速眼动睡眠行为障碍[REM sleep behavior disorder, RBD]）。NPS与运动症状一样，可造成严重功能损害，显著增加患病率、死亡率、照护者负担，并降低生活质量。
NPS常同时出现，抑郁、焦虑、情感淡漠和睡眠障碍在疾病早期即很常见，有时甚至先于运动症状出现。然而，关于其长期演变的研究仍然不足。既往一项研究探讨了确诊后前5年的NPS变化，发现这些症状早期即普遍存在、随时间增加、常共同出现且严重程度存在波动。但5年仅覆盖了可能长达数十年的疾病进程的一小部分。此外，既往大多数PD研究仅依赖临床诊断标准，缺乏生物学层面的客观确认。
二、研究目的与设计
为弥补上述空白，研究人员利用帕金森精准医学计划（Parkinson's Precision Medicine Initiative, PPMI）的大规模国际多中心观察性数据，将随访延长至10年，重点考察从疾病早期到中期的过渡阶段——此阶段NPS往往累积并逐渐致残。研究聚焦于双重生物标志物阳性的散发性PD队列（n?=?846），即同时满足脑脊液?-突触核蛋白种子扩增检测（?-syn seed amplification assay, ?-syn SAA）阳性及多巴胺转运体（dopamine transporter, DAT）单光子发射计算机断层扫描（SPECT）异常，并排除携带常见PD相关遗传变异（如GBA1、LRRK2）的参与者。健康对照（healthy controls, HCs）共282例。研究假设：与HCs相比，生物标志物阳性PD的NPS患病率和共病率随时间增加，并出现不同的症状域。
三、主要研究方法
研究人员采用多种统计方法对PPMI纵向数据进行分析。广义估计方程（generalized estimating equations, GEEs）用于评估各NPS随时间的比值比变化，模型调整了性别、种族、年龄、基线运动评分及NPS相关药物使用。主成分分析（principal components analysis, PCA）在基线、第5年和第10年三个时间点对九项NPS指标进行因子结构分析。TwoStep聚类分析在基线期对具有完整数据的PD参与者进行聚类，并将基线衍生的聚类模型应用于第5年和第10年的数据。此外还进行了敏感性分析以评估失访偏倚。数据获取日期为2025年7月9日，统计分析使用IBM SPSS 29.2.0软件完成。
四、研究结果
参与者特征：PD组（n?=?846）与HC组（n?=?282）在性别、族裔和教育程度方面相似，年龄和种族存在显著差异。74.9%的PD参与者保持活跃状态，18.1%已到达第10年随访；HC组68.4%保持活跃，24.5%到达第10年。尽管PD患者蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）平均分在10年间维持在26左右，但研究者诊断的认知损害比例增加了31.3%。
NPS随时间的变化：从基线到第10年，PD组九项症状中有八项的绝对患病率增加6.6%–23.5%。认知损害增幅最大（23.5%），其次为EDS（16.0%）、RBD（15.2%）、情感淡漠（13.5%）、疲劳（12.6%）、精神病症状（11.6%）、抑郁（9.7%）和ICDs（6.6%）。疲劳、EDS和ICDs在第5年达到峰值后在第10年略有下降。焦虑则下降1.8%。HC组大多数症状保持稳定或下降，无任何症状在任何时间点超过25%的患病率。
NPS治疗随时间的变化：抗抑郁药使用在PD组中常见，最高达30.6%；抗精神病药使用随时间增加但始终未超过3.9%；睡眠-RBD药物是第二常见类别，最高达27.5%；认知增强药物使用未超过8.1%。
NPS共病情况：PD组平均NPS数量从基线的1.39（标准差1.37）增加至第10年的2.39（标准差1.95），而HC组保持稳定（0.60至0.58）。PD组中具有3项及以上NPS的参与者比例从基线的17.7%增加至最高51.5%，无NPS者比例从28.6%下降至16.3%。
NPS随时间变化的建模：GEE分析显示，经协变量调整后，除焦虑外所有NPS的比值比在PD组均随时间增加。精神病症状年增幅最大（20.7%），其次为情感淡漠（17.1%）、认知损害（13.3%）、EDS（12.6%）、疲劳（12.2%）、RBD（12.1%）、ICDs（8.2%）和抑郁（8.0%）。HC组中精神病症状因仅9例而无法进行GEE分析。疲劳在两组中均增加，焦虑在两组中均无显著纵向变化。
NPS结局的相关因素：男性在两组中均有更高的EDS和RBD比值比，在PD组中还有更高的认知损害风险；非白人族裔与两组中更高的认知损害风险相关；年龄增长与两组中认知损害风险增加相关，在PD组中还与精神病症状风险增加和ICDs风险降低相关；运动损害加重与PD组中焦虑、情感淡漠和认知损害风险增加相关。
PD中NPS的因子分析：PCA在基线、第5年和第10年均识别出三个可解释的NPS因子。基线时因子1为情感域（抑郁和焦虑），因子2包含精神病症状和RBD（ICDs亦有载荷），因子3主要由情感淡漠和疲劳驱动。第5年时情感因子仍稳健，情感淡漠和疲劳并入焦虑和抑郁组；知觉-认知-睡眠因子包含认知损害、精神病症状和RBD；第三因子由EDS、RBD和ICDs驱动。第10年时抑郁、焦虑、情感淡漠和疲劳继续归为一组，因子2包含EDS、RBD、认知损害和精神病症状，因子3仅由ICDs驱动。
PD中NPS的聚类分析：TwoStep聚类分析在834例具有完整数据的PD参与者中识别出两个基线聚类（平均轮廓系数=0.30）。聚类1（n?=?442，53.0%）为低症状负荷表型，仅认知损害（24.7%）、RBD（20.1%）和疲劳（7.9%）存在。聚类2（n?=?392，47.0%）为高且多样的整体NPS负荷表型，以焦虑（47.4%）、ICDs（37.8%）、RBD（30.4%）、EDS（29.1%）、抑郁（28.8%）和认知损害（28.8%）最为突出。将基线模型应用于第5年和第10年数据，高负荷表型比例分别增至59.5%和59.8%。两个聚类的区分在三个时间点均持续存在。
敏感性分析：仅纳入到达第10年的PD参与者（n?=?152）进行敏感性分析，效应估计值与全队列在方向和幅度上相似，所有NPS结局的统计学显著性模式未改变。
五、讨论与结论
研究人员指出，NPS在生物标志物阳性PD中从诊断起即高度普遍，随时间推移持续增加并频繁共病。焦虑的下降可能反映确诊前后的心理应激、早期脑干受累或抗抑郁药和抗焦虑药使用增加。情感域的纵向稳定性与抑郁、焦虑和情感淡漠之间的重叠一致；精神病症状始终与睡眠症状（后期加入认知症状）共同出现；第三因子的时间变异性可能反映疾病进展或治疗暴露的变化。聚类分析支持PD个体间NPS负荷的异质性，基线表型在疾病后期仍具相关性，高负荷表型随疾病进展比例增加。
研究局限性包括：研究方案随时间演变、样本量因队列成熟和方案转换而下降、第6年HC样本极小（n?=?14）、认知结局主要依赖MoCA可能存在练习效应、NPS采用自我报告测量、队列以白人和高教育程度为主可能限制普适性。
研究结论：在这一生物标志物阳性PD队列中，NPS与HCs相比高度普遍，在疾病首个十年内随时间增加且频繁共病，凸显了NPS在PD进展中的核心作用——从诊断起即存在并随时间日益突出。尽管具有临床重要性，NPS相较于运动特征仍未被充分认识和有效管理。加强对NPS的早期识别和纵向评估将有助于减轻疾病负担并为干预措施的开发提供依据。
