《Phytomedicine》：Cinnamaldehyde Protects Against Early Diabetic Retinopathy: An Integrative In Vivo and Computational Study
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•肉桂醛改善了早期糖尿病视网膜病变中的视网膜组织学变化，并在持续高血糖的情况下减少了神经节细胞层中TUNEL阳性细胞的数量，尽管空腹血糖未见改善。•肉桂醛治疗与PI3K/AKT磷酸化增加以及Bcl-2、XIAP、Bax和Caspase-3的调节有关。•分子对接和单轨迹分子动力
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肉桂醛改善了早期糖尿病视网膜病变中的视网膜组织学变化，并在持续高血糖的情况下减少了神经节细胞层中TUNEL阳性细胞的数量，尽管空腹血糖未见改善。
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肉桂醛治疗与PI3K/AKT磷酸化增加以及Bcl-2、XIAP、Bax和Caspase-3的调节有关。
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分子对接和单轨迹分子动力学模拟表明肉桂醛与AKT2和ERBB2结合；与Bcl-2和TNF-α的结合较弱或短暂。
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ADMET预测与口服吸收和潜在的视网膜可达性一致，但未能证实血-视网膜屏障渗透能力。
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提出了一种结合体内实验与计算分析的探索性多层次方法，用于产生假设。
引言
糖尿病在全球范围内已达到流行病比例，给公共卫生带来了严峻挑战（Zimmet等，2016年）。糖尿病是一种以持续高血糖为特征的代谢性疾病（Abel等，2024年），通过复杂的机制驱动多种并发症，最终导致终末器官损伤（Giri等，2018年）。糖尿病视网膜病变（DR）是一种常见且严重的微血管并发症，仍是导致劳动年龄人群视力损害的主要原因，全球有超过1亿人受影响（Seo等，2025年；Ting等，2016年）。DR的病理生理涉及多个相互关联的过程（Gardner和Davila，2017年）。目前的侵入性治疗大多仅限于晚期阶段，且存在显著风险（Odio-Herrera等，2025年；Porta和Striglia，2019年；Xie等，2025年）。这一挑战因DR的隐匿性发病而加剧，往往导致诊断延迟，直到不可逆的视网膜损害发生后才得以确诊（Kesharwani等，2021年；Swathi等，2022年）。因此，阐明早期发病机制并鉴定新型治疗药物是迫切的未满足需求。
凋亡现已被认为是DR发病机制中的核心事件，甚至在微血管病变之前即已发生，并作为疾病的早期指标（Adamiec-Mroczek等，2016年）。关键视网膜细胞的凋亡触发一系列病理级联反应：神经退行性变、血管功能障碍、微动脉瘤形成、血-视网膜屏障破坏，最终导致视力损害（Kim等，2023年；Pappelis，2025年；Zhu等，2024年）。视网膜神经节细胞（RGCs）是DR中最早发生凋亡的神经元之一（Liu等，2024年）。TUNEL阳性细胞在第4周出现，并随病程延长逐渐增加，至12周时RGC大量丧失（Liu等，2014年）。周细胞凋亡启动血管屏障破坏（Ren等，2022年；Zhou和Chen，2023年），而内皮细胞丢失则触发易出血的异常新生血管形成（Behl和Kotwani，2015年；Li等，2024年）。这些事件与血管通透性增加、视网膜水肿（Szeto等，2025年）及促炎介质释放（Noma等，2013年）共同将视网膜细胞凋亡定位为连接代谢损伤与DR病理的核心枢纽。
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）通路是细胞存活的总调控者（Kumar和Bansal，2021年；Xue等，2021年），通过磷酸化调节凋亡：激活则抑制凋亡，抑制则促进细胞凋亡死亡（Cheng等，2021年；Li等，2020年）。该通路贯穿DR发病过程始终。天然产物因其多靶点作用和低毒性，已成为DR的有前景的干预手段，其中中药占据独特地位（Khidr等，2025年）。
肉桂的药用价值最早记载于中国《神农本草经》，被列为上品药材（Xu和Lin，2021年）。肉桂醛（CA）是肉桂的主要活性成分，是一种脂溶性小分子有机醛（C?H?O，分子量132.16 Da；logP 1.8–2.0），来源于肉桂树皮（Kawatra和Rajagopalan，2015年；Mulati等，2025年；Xu等，2015年）。这些理化性质使其能够穿透血-视网膜屏障。在中医药理论中，CA是肉桂"辛、甘、温"特性的关键物质基础（Ho等，2019年）。在结构上，CA是一种淡黄色、辛辣的油性液体，其苯环与α,β-不饱和醛基团共轭，主要以反式异构体存在（Khedkar和Ahmad Khan，2023年）。CA具有多种药理特性，包括降血糖（Zhu等，2017年）、抗凋亡（Rashidi等，2021年）、抗炎（Ding等，2021年）、抗氧化（Mao等，2023年）、抗菌（Guo等，2024年）和抗肿瘤活性（Han等，2024年）。尽管CA已显示出抗凋亡和抗糖尿病的潜力，但其在DR中的具体作用和机制仍有待探索。鉴于凋亡在早期DR发病中起关键作用，本研究旨在确定CA是否通过抑制视网膜细胞凋亡来保护早期DR，以及这种保护作用是否涉及PI3K/AKT通路的激活。此外，我们采用网络药理学和分子对接作为假设生成方法，预测CA针对DR的关键靶点和通路，从而提供多层次机制见解。
章节摘要
动物
从北京华福康生物科技有限公司获得32只健康的雄性SPF级大鼠（8周龄，250±10克）（许可证号：SYXK(Ji)2023-018）。所有实验程序均经华北科技大学伦理审查委员会批准（批准号：2024SY3093）。大鼠在受控条件下饲养（20–24°C，相对湿度约50%），适应期为1周。
材料
肉桂醛（CA）（上海源叶生物科技有限公司，中国上海。货号：S24035。CAS号：104-55-2。）
空腹血糖（FBG）分析
禁食12小时后测量FBG。正常组在20周期间维持正常FBG水平（4.0–6.0 mM）。糖尿病组和肉桂醛组均显示持续升高的FBG水平（16.7–33.3 mM），证实糖尿病模型建立成功。肉桂醛给药未能显著降低糖尿病8周大鼠的FBG水平（表2）。
体重（BW）分析
正常组在整个研究期间体重逐渐增加（第0周为250.88±4.32克至第20周为340.38±21.54克）。两个糖尿病组均表现出渐进性体重……
讨论
本研究提供了初步证据表明，肉桂醛治疗与持续高血糖下视网膜组织学变化改善以及神经节细胞层（GCL）中TUNEL阳性细胞减少有关，尽管空腹血糖未见改善。通过将网络药理学、分子对接、分子动力学模拟和ADMET预测作为假设生成和辅助方法整合应用，我们确定了多个可能介导CA……作用的潜在靶点和通路。
结论
本研究提供了探索性证据表明，在高血糖持续存在且空腹血糖未见改善的情况下，肉桂醛治疗与链脲佐菌素诱导的大鼠模型中视网膜组织学变化改善及神经节细胞层（GCL）中TUNEL阳性细胞减少有关。这些变化与PI3K/AKT磷酸化增加以及Bcl-2、XIAP、Bax和Caspase-3的调节有关。网络药理学、分子对接、分子动力学模拟和ADMET预测……
资助
本研究由河北省2026年医学科学研究项目资助（项目编号：20260628）。
利益冲突：作者声明无相关财务或非财务利益需要披露。
伦理批准
本研究按照《赫尔辛基宣言》指南进行，并经华北科技大学实验动物伦理与福利委员会批准（批准号：2024SY3093）。
数据可用性
数据可根据请求提供。
CRediT作者贡献声明：Shi Fuju和Liu Jinshen：撰写-审阅与编辑，撰写-初稿，项目管理，方法论，形式化分析，数据整理，概念构思。Huang Hongli、Li Meng、Yang Fuyu、Li Han、Zuo Jiehui、Wang Linhong：可视化，验证，监督，软件，资源，项目管理，方法论。Liu Jinshen和Wang Linhong：可视化，验证，监督，软件，资源，项目……
CRediT作者贡献声明
Shi Fuju：撰写-审阅与编辑，撰写-初稿，监督，软件，资源，项目管理，方法论，调查，基金获取，形式化分析，数据整理，概念构思。Liu Jinshen：撰写-审阅与编辑，撰写-初稿，监督，软件，资源，项目管理，方法论，调查，基金获取，形式化分析，数据整理，概念构思。Huang Hongli：资源，项目管理，……
利益冲突声明
作者声明他们不存在任何可能影响本论文所述工作的已知竞争性财务利益或个人关系。
致谢
作者衷心感谢DeepSeek提供的语言翻译、稿件润色以及部分图表准备方面的协助。该工具的使用严格限于提高工作的清晰度和表达效果，所有科学内容、数据解释和最终结论均由作者独自负责。
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