《International Journal of Obesity》：Bariatric surgery and risk of dementia and Parkinson’s disease in patients with obesity
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**摘要**
**目的**：本研究旨在评估减重手术（bariatric surgery, BS）与痴呆及帕金森病发病率之间的关联。为检验与BS已知益处的一致性，研究人员同时考察了其与心血管疾病、肥胖相关癌症及全因死亡率的关联。
**方法**：研究人员利用T
**摘要**
**目的**：本研究旨在评估减重手术（bariatric surgery, BS）与痴呆及帕金森病发病率之间的关联。为检验与BS已知益处的一致性，研究人员同时考察了其与心血管疾病、肥胖相关癌症及全因死亡率的关联。
**方法**：研究人员利用TriNetX网络的电子健康记录开展了一项纵向队列研究。纳入2005年1月1日至2022年12月31日期间至少有一条体质指数（body mass index, BMI）≥35 kg/m2记录且年龄≥16岁的患者。暴露队列包括接受过BS的患者；未暴露队列包括所有未接受BS的患者。暴露组的索引日期为BMI≥35 kg/m2记录后6个月内最早接受BS的日期，未暴露组的索引日期为BMI≥35 kg/m2记录后6个月内最早出现诊疗代码的日期。研究人员采用倾向性评分匹配法，对索引日期年龄、性别、民族、种族、BMI、高血压、2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）、社会经济状况、吸烟、饮酒及神经系统疾病史等协变量进行1:1匹配。对每个结局均采用Cox比例风险回归模型进行分析。
**结果**：匹配后，BS组与非BS组各纳入32,552例个体。BS组中位随访时间为4.7年，非BS组为5.9年。与非BS组相比，接受BS的个体痴呆发病率显著降低（风险比[hazard ratio, HR] 0.48，95%置信区间[confidence interval, CI]：0.39–0.58），帕金森病发病率亦显著降低（HR 0.70；95% CI：0.51–0.96）。心血管疾病（HR 0.53；95% CI：0.51–0.56）、肥胖相关癌症（HR 0.66；95% CI：0.60–0.72）及全因死亡（HR 0.46；95% CI：0.41–0.51）也观察到相似关联。BS组20年生存概率为84.7%（95% CI：71.1–92.3%），非BS组为81.8%（95% CI：77.5–85.4%）。
**结论**：在BMI≥35 kg/m2的个体中，BS与痴呆及帕金森病发病率降低相关，同时还可降低心血管疾病、肥胖相关癌症及死亡率，提示其具有潜在的神经保护及全身性健康获益。
**减重手术对肥胖患者痴呆与帕金森病风险的影响：一项基于真实世界数据的队列研究解读**
**一、研究背景与问题提出**
肥胖已成为全球重大公共卫生挑战，是多种疾病发病率和过早死亡的主要原因之一。除已明确的心血管疾病、2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）及多种肥胖相关癌症外，越来越多的证据提示肥胖亦是痴呆和帕金森病等神经退行性疾病的潜在危险因素。肥胖相关的代谢功能障碍，包括胰岛素抵抗、T2D和高血压，以及慢性全身性炎症、氧化应激、血管功能障碍和脂质代谢异常等生物学机制，均可能导致神经元损伤和认知功能衰退。
尽管针对肥胖和T2D的药物治疗取得进展，例如新一代胰高血糖素样肽-1（Glucagon-Like Peptide-1, GLP-1）受体激动剂（receptor analogue, RA）类药物，减重手术（bariatric surgery, BS）仍然是重度肥胖人群中实现显著且持续长期减重（weight loss, WL）的最有效且最具成本效益的干预措施。国际肥胖与代谢紊乱外科联合会（International Federation for the Surgery of Obesity and Metabolic Disorders, IFSO）最新标准推荐BMI≥35 kg/m2（无论是否存在肥胖相关并发症）或BMI≥30 kg/m2且伴有代谢疾病且非手术干预效果不佳者接受BS。袖状胃切除术（sleeve gastrectomy, SG）和Roux-en-Y胃旁路术（Roux-en-Y gastric bypass, RYGB）是最常见的两种术式，术后前两年可实现25–33%的总体重下降，并长期维持20–25%的减重效果。
BS已被证实可改善多项心血管代谢危险因素，降低T2D、高血压、心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）、癌症和死亡率等肥胖相关并发症的发生率。然而，关于BS在降低痴呆和帕金森病等神经退行性疾病风险方面的潜在作用，现有数据相对有限。既往研究结果存在争议：部分研究提示BS可能有助于预防或改善认知功能下降，降低阿尔茨海默病及其他痴呆的发病率；但也有研究报告BS后痴呆发病率反而升高。至于帕金森病，既往有限研究提示肥胖与其发病风险可能存在关联，但尚无研究直接考察BS与帕金森病发病率之间的关联。因此，本研究利用TriNetX网络的真实世界数据，以痴呆和帕金森病发病率作为主要结局，考察BS与上述疾病发生风险的关系，并同时检验BS与CVD、肥胖相关癌症（obesity-associated cancers, OACs）及全因死亡率的关联，以评估这些关联是否与BS已知的全身性益处一致。
**二、研究方法概述**
研究人员利用TriNetX（TNX）网络的电子健康记录（electronic healthcare records, EHR）开展了一项回顾性观察性纵向队列研究。TNX美国协作网络涵盖70家医疗保健机构（healthcare organisations, HCOs）超过1.03亿患者的数据。研究纳入2005年1月1日至2022年12月31日期间至少有一条BMI≥35 kg/m2记录且年龄≥16岁的患者。暴露队列为BMI记录后6个月内接受BS者，未暴露队列为从未接受BS者。研究人员采用倾向性评分（propensity score, PS）匹配法进行1:1匹配，匹配协变量包括索引日期年龄、性别、民族、种族、BMI、高血压、T2D、社会经济状况、吸烟、饮酒及神经系统疾病史等。采用Cox比例风险回归模型估计各结局的风险比（hazard ratio, HR）。敏感性分析包括排除索引日期后6个月内发生结局的患者，以及比较RYGB与SG两种术式的亚组分析。
**三、研究结果**
**基线特征**：匹配前暴露队列32,642例，未暴露队列1,525,743例；倾向性评分匹配后两组各32,552例，协变量均衡性良好（标准化均值差<0.1）。
**生存分析**：匹配队列中，暴露组中位随访4.7年（最长19.7年），未暴露组中位随访5.9年（最长20年）。与非BS组相比，BS组痴呆发病率降低52.4%（HR 0.48, 95% CI: 0.39–0.58），帕金森病发病率降低30.1%（HR 0.70, 95% CI: 0.51–0.96）。进一步分析痴呆亚型发现，BS组阿尔茨海默病发病率降低42.3%（HR 0.58, 95% CI: 0.38–0.88），血管性痴呆发病率降低73.1%（HR 0.27, 95% CI: 0.15–0.48）。BS还与中国其他已知获益一致：CVD发病率降低46.9%（HR 0.53, 95% CI: 0.51–0.56），OACs发病率降低34.3%（HR 0.66, 95% CI: 0.60–0.72），全因死亡率降低54.3%（HR 0.46, 95% CI: 0.41–0.51）。BS组20年生存概率为84.7%（95% CI: 71.1–92.3%），非BS组为81.8%（95% CI: 77.5–85.4%）。
**敏感性分析**：排除索引日期后6个月内发生结局的患者后，BS与痴呆发病率的关联仍然显著（HR 0.52, 95% CI: 0.42–0.65），但未观察到与帕金森病发病率的显著关联。RYGB与SG两种术式之间，痴呆和帕金森病发病率差异无统计学意义。
**四、讨论与结论**
本研究发现，与匹配的未接受BS的个体相比，接受BS与痴呆和帕金森病发病率降低相关。这一发现为BS对神经退行性疾病风险的有限研究证据增添了重要内容。与Chen等（BS组痴呆发病率降低，亚分布HR 0.37）及Hathaway等的系统综述（BS后认知功能可能改善）结果一致；与Kim等报告的BS后痴呆风险增加（HR 1.33）不同，后者可能受选择偏倚、未排除术前已有CVD或癌症患者以及数据较早等因素影响。BS后帕金森病发病率降低可能与术后多巴胺受体可用性增加、全身性炎症减轻、胰岛素敏感性改善及血管健康增强有关。此外，RYGB和SG术后餐后GLP-1分泌显著增加，GLP-1具有抗炎、改善线粒体功能和抗氧化应激等中枢神经系统效应，可能部分介导了本研究中观察到的神经保护作用。不过，关于GLP-1RA在帕金森病中的神经保护作用，现有证据仍不一致。
本研究同时证实BS与CVD、OACs及全因死亡率降低相关，与既往研究结果基本一致。这种一致性增强了研究人员对痴呆和帕金森病关联估计可靠性的信心。本研究的主要优势在于使用大规模美国人群的EHR数据，随访时间长，样本量大，能够以良好的精度和效能估计关联。局限性包括观察性设计固有的选择偏倚、结局检测偏倚、日历时间偏倚、不朽时间偏倚、未测量混杂因素（如教育水平和保险覆盖信息）、误分类偏倚，以及TNX数据库仅包含EHR数据的局限性。此外，帕金森病事件数量相对较少，可能限制统计效能。研究结果可能不适用于美国以外具有不同社会人口学特征或医疗保健体系的人群。
**结论**：本研究发现，在重度肥胖个体中，BS与痴呆和帕金森病发病率降低相关。这些结果将手术减重的已知益处拓展至神经退行性疾病预防领域，并与既往关于BS心血管代谢和肿瘤学获益的研究一致。未来需要进一步研究以解决本分析的局限性。
