《Leukemia》：HMGA1 and HMGA2: epigenetic regulators in myeloproliferative neoplasms and novel platelet transcriptomic biomarkers of myelofibrosis
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致编辑：研究人员怀着极大兴趣阅读了Handa et al.和Bartalucci et al.最近的两项研究，这些研究报道了在骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms, MPN）中HMGA2的3’非翻译区（3’ untransl
致编辑：研究人员怀着极大兴趣阅读了Handa et al.和Bartalucci et al.最近的两项研究，这些研究报道了在骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms, MPN）中HMGA2的3’非翻译区（3’ untranslated region, UTR）内新型染色体缺失（Δ3’HMGA2）。两个团队均鉴定出范围从1.3 kb至2.7 Mb的亚显微缺失，涵盖MIRLET7 microRNA肿瘤抑制反应元件。预计这些改变通过解除MIRLET7介导的对HMGA2的抑制，在骨髓纤维化（myelofibrosis, MF）中诱导HMGA2表达。鉴于这一重要工作，研究人员对来自独立MPN患者队列的单细胞和血小板转录组数据集进行了整合分析，以进一步明确HMGA1和HMGA2家族成员在MPN进展中的潜在影响和独特功能。
研究背景与问题：骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms, MPN）包括原发性血小板增多症（essential thrombocytosis, ET）、真性红细胞增多症（polycythemia vera, PV）和骨髓纤维化（myelofibrosis, MF）等。HMGA1与HMGA2编码高度同源的癌胚蛋白和染色质调控因子，可在血细胞中引起克隆扩增。近期研究报道，在MPN中HMGA2的3’非翻译区（3’ untranslated region, UTR）存在染色体缺失（Δ3’HMGA2），涵盖MIRLET7 microRNA肿瘤抑制反应元件，预测可解除MIRLET7介导的HMGA2抑制并诱导HMGA2表达。然而，HMGA1与HMGA2在MPN进展中的差异化功能及MF生物标志物价值仍待明确。为此，研究人员整合独立MPN患者队列的单细胞和血小板转录组数据，解析HMGA1/HMGA2在MPN进展中的影响和功能。该研究提示HMGA基因可能通过不同机制驱动MPN进展，并提供MF潜在血小板生物标志物。
关键技术方法：研究人员主要采用高分辨率阵列比较基因组杂交联合单核苷酸多态性（aCGH+SNP）和靶向长读长测序检测Δ3’HMGA2及其等位基因比；整合单细胞RNA测序数据集GSE144568和GSE122198，使用Seurat聚类、UMAP、特征图、点图、小提琴图及基因集富集分析（GSEA）。样本队列来源包括Handa et al.和Bartalucci et al.报道的MF、加速期/急变期（MF-AP/BP）患者队列，单细胞队列中的健康对照、MPN MF患者，匹配JAK2
V617F与野生型CD34
+细胞，以及血小板转录组队列中健康对照n=21、ET n=24、PV n=33、MF n=42。
研究结果：
1 HMGA1和HMGA2富集于不同MPN CD34
+单细胞簇并与不同通路激活相关。通过单细胞RNA测序比较健康年龄匹配对照和MF患者CD34
+细胞，发现HMGA1和HMGA2均过表达，但表达HMGA2的细胞更少、转录丰度更低；HMGA1约87%细胞表达，HMGA2约29%。Seurat聚类识别12个簇，HMGA1在C-Mk、C-MEP、J-MyE2最丰富，HMGA2在J-My、J-MyE1、HD-HSPC最丰富。GSEA显示，HMGA1表达细胞富集增殖通路（E2F、cMYC、G2M）和氧化磷酸化；HMGA2表达细胞富集炎症信号通路（TNF-α、TGF-β、上皮-间质转化）。健康对照中也见类似关联。结论为HMGA1可能促进克隆扩增，HMGA2可能参与炎症和纤维化。
2 HMGA1和HMGA2在JAK2
V617F CD34
+单细胞及MF患者血小板转录本中过表达。在匹配JAK2
V617F和JAK2野生型CD34
+细胞中，HMGA1在突变细胞中过表达，HMGA2也增加但未达统计学显著。血小板转录组显示，HMGA1在ET、PV、MF中逐渐增加，MF中显著富集；HMGA2仅在MF中平均表达显著升高。HMGA2在诊断组间异质性更大，变异系数高于HMGA1。以中位表达二分后，高HMGA1与MF强关联，敏感性85.7%，优势比13.5，Fisher精确检验p<10
?8；高HMGA2区分价值有限；HMGA1/HMGA2联合高表达与MF相关，优势比11.7，p<10
?6，特异性89.7%，敏感性57.1%。研究者指出该分析来自单队列且样本量有限，需在更大独立队列验证。
此外，引述研究方面，Handa et al.用aCGH+SNP在11%MF及MF-AP/BP中发现Δ3’HMGA2，与侵袭性临床表型和ASXL1、CALR突变共现，并在MF外周血单个核细胞中检测到HMGA2过表达；Bartalucci et al.建立长读长测序检测Δ3’HMGA2，在MF队列中检出率为2.1%和2.9%，等位基因比范围0.1%-70.5%，部分病例核型正常，1例JAK2
V617F PMF进展为MF-AP/BP。这些结果提示Δ3’HMGA2罕见但可能驱动HMGA2表达和MF进展。
讨论总结：研究发现HMGA1与HMGA2虽高度同源，却在不同干/祖细胞背景中关联不同通路。HMGA1与细胞周期进展和代谢通路相关，可能驱动克隆扩增；HMGA2与TNF-α、TGF-β等炎症信号相关，可能促进纤维化。Δ3’HMGA2可通过aCGH+SNP或长读长测序检测，是HMGA2过表达的新机制之一，但无该缺失的样本也可有HMGA2上调，提示其他致癌信号、炎症生长因子、肿瘤抑制microRNA丢失、转录因子激活或表观遗传去抑制等机制。血小板转录组易获取，高HMGA1可区分MF与较不晚期疾病，联合HMGA1/HMGA2特异性更高但敏感性较低。影响HMGA2 3’UTR的染色体改变也见于急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征；HMGA1易位和3’非编码区变异与髓系恶性肿瘤、克隆性造血或MPN风险相关，但HMGA1位点改变较HMGA2少见。研究结论翻译：总体而言，本文所述发现揭示MPN中HMGA1和HMGA2表观遗传调控因子的不同功能及细胞环境。鉴于它们在干细胞和MPN生物学中的基础作用，需进一步研究以识别靶向这些蛋白或其下游通路的治疗方法。尽管直接药理抑制致癌转录因子一直具有挑战性，这些研究提示HMGA蛋白可提供有影响的治疗机会和生物标志物，不仅与MPN相关，也跨其他血液恶性肿瘤和实体瘤。
