通过原位杂质消除与闭环回收实现氟康唑合成中工业副产流的可持续增值利用

《Process Safety and Environmental Protection》：Sustainable Valorization of Industrial Side-Streams for Fluconazole Synthesis via In-Situ Impurity Mitigation and Closed-Loop Recycling

　　

摘要

唑类抗真菌药物氟康唑的持续全球需求增强了对开发更可持续制造工艺的兴趣。传统工业路线虽然能提供可接受的化学转化率，但往往与大量使用溶剂的操作、杂质携带以及未回收的含碘废物流相关联。在本研究中，通过在一个统一框架内整合杂质控制、溶剂回收和闭环试剂循环利用，开发了一种强化四步合成方法。酸碱纯化方案将关键中间体DFTA中残留的1,3-二氟苯降至分析检测限以下，以94%的产率和99.57%的纯度获得DFTA。4-氨基-1,2,4-三唑取代反应以可回收的异丙醇为介质进行了优化，实现了85%的溶剂回收效率和89%的反应时间缩短。含碘废水通过闭环回收进行了价值化处理，以85%的产率再生碘甲烷，随后转化为三甲基砜碘（TMSOI）并回用于环氧化步骤，最终以85%的总分离产率获得氟康唑。综合所有辅助材料的绿色指标建立了累计净E因子为20.04 kg kg?1（PMI：22.77 kg kg?1），优于典型的制药基准值（25–>100 kg kg?1）。密度泛函理论（DFT）计算（B3LYP-D3/6-31 G??/CPCM）阐明了该序列各步骤的分子水平反应热力学参数（ΔH、ΔS和ΔG），确定了各转化的自发性和熵驱动力。这些发现突显了闭环资源回收和理论建模在推进可持续制药制造方面的潜力。

引言

氟康唑是一种广泛使用的唑类抗真菌药物，用于治疗广泛的真菌感染。其广泛的临床应用得益于其经过验证的疗效、良好的安全性特征以及既定的治疗价值，包括在新生儿患者中的应用（Egunsola等，2013年）。氟康唑通过抑制参与麦角固醇生物合成的真菌14α-去甲基化酶来发挥其抗真菌活性，导致真菌细胞膜形成和生长受到破坏（Grayson等，2017年）。由于其在临床上的持续重要性，氟康唑仍然是高产量的药品产品。最近的市场分析估计2023年全球氟康唑市场约为2.73亿美元，预计到2032年将达到3.657亿美元，年复合增长率（CAGR）约为3.3%（IMARC Group，2024年）。对氟康唑的持续需求突显了开发高效和可持续制造工艺的重要性。

氟康唑的工业合成通常涉及由1,3-二氟苯（1,3-DFB）的Friedel–Crafts酰化启动的多步途径，随后与1,2,4-三唑进行亲核取代反应以生成关键中间体和最终的目标原料药（图1）（Batchu，2005）。虽然这些传统路线能提供可接受的化学转化率，但它们往往伴随着大量使用溶剂的操作和大量废物产生。如图1所示，关键中间体DFTA通过从不同的1,3-二氟苯类似物经3–5步制备，广泛使用如N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和乙腈（ACN）等极性非质子溶剂。这显著增加了整体的过程质量强度和废物产生，增加了原料药生产的环境足迹（Shores等，2020年）。此外，关于DFTA隔离过程中杂质控制的信息不足。这些过程中的一个重大挑战是残留挥发性杂质的产生，特别是未反应的1,3-二氟苯（1,3-DFB）。残留1,3-DFB的存在可能使下游加工复杂化并带来满足产品质量要求的挑战。

在DFTA到氟康唑的合成中，关键的环氧化步骤采用三甲基砜碘（TMSOI），导致在加工过程中形成富含碘离子的水性废液（Janowski等，2024年；Livni等，1992年；Shih等，1998年）。富含卤素的废物流的产生是制药制造中的一个主要可持续性挑战，因为它们的持久性、处理复杂性、腐蚀潜力以及对水生环境的有害影响，因此需要开发废物最小化和资源回收策略（Do Thi等，2023年；Duan等，2024年；Oke等，2023年）。从工业废液中成功回收碘离子和其他卤素物种，特别是在电子显示制造和水处理应用中，证明了将废物流转化为有价值资源的可行性（Nariyan等，2022年；Nguyen等，2016年；Xue等，2023年）。因此，从三甲基砜碘（TMSOI）反应废液中回收碘离子并在氟康唑制造中进行再利用策略代表了一种具有吸引力的方法（Heather，1986年；Wan等，2020年）。

在可持续工艺开发的最新进展中，强调了将绿色化学原则、资源效率和废物最小化整合到制药制造中的重要性（Anastas和Eghbali，2010年；Jessop等，2005年）。此外，新兴研究证明工艺副产物和废物材料可以被回收和重新用于增值应用，支持循环资源利用的更广泛目标（Abbas等，2026年）。尽管有这些进展，但报告的氟康唑制造工艺在溶剂回收和试剂循环利用策略方面仍然有限度。在商业生产规模上，工艺废液的不高效管理会增加制造成本并负面影响整体工艺可持续性。

尽管有关氟康唑合成的文献广泛（图1），但仍存在三个关键缺口未得到解决，正如本工作中稍后呈现的比较分析所述（第2.9节，表5）。首先，虽然DFTA是大多数报告途径中的关键中间体，但详细的去除痕量1,3-DFB的纯化方案在文献和专利公开中记录不佳。其次，虽然几项研究指出DMF和乙腈导致DFTA合成中高过程质量强度，但没有先前的工作报告此转化的定量溶剂回收方案。第三，也是最显著的是，尽管从类似工业废流中回收碘离子的可行性已得到建立，但没有任何报告的路线解决了TMSOI介导的环氧化过程中产生的富含碘离子水性废物的命运。本研究通过展示以下内容直接解决了这些缺口：（i）无需色谱的DFTA酸碱纯化方案，（ii）三唑取代步骤的定量溶剂回收，以及（iii）从氟康唑制造废液中闭环回收和再利用碘甲烷以再生TMSOI。这些实验进展进一步得到了密度泛函理论（DFT）计算的支持，阐明了合成序列的反应能量学和热力学可行性（第2.8节）。

我们的实验室一直致力于开发针对各类治疗类别中具有全球高需求的药物化合物的经济型、可放大和可持续的合成工艺（Narukulla和Kaki，2025年，Narukulla等，2025a，Narukulla等，2025b）。在此基础上，开发的工艺实现了将残留1,3-DFB降至分析检测限以下，同时以94%的产率和99.5%的纯度提供DFTA。此外，85%的异丙醇反应介质得到回收，碘甲烷从含碘废液中再生用于TMSOI制备。

分节

工艺概念与合成路线选择

为了开发氟康唑（1）更安全、更可持续的工艺，在选择Route 2（图1）之前，我们评估了可用的文献和专利公开（支持信息）。对所报告程序的初步复制识别出几个改进机会，包括转化率不完全、杂质携带和材料利用效率低下。因此，对各个反应阶段进行了工艺优化研究，以改善……

一般信息

所有实验在适当条件下进行，使用烤箱干燥的圆底烧瓶（500 mL）。小试反应使用磁力搅拌，而克级批次需要机械搅拌。反应进程通过预涂硅板上的薄层色谱法监测，以紫外线可视化。所有溶剂和起始物料均从商业供应商获得，无需进一步纯化。所有试剂、溶剂和起始物料均为……

第一阶段：2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙烷-1-酮（4）的合成

初始的Friedel–Crafts酰化在受控的挥发性有机介质中进行。向500 mL三口圆底烧瓶中加入无水三氯化铝（AlCl?，175.5 g，1.5当量），在冰水冷却浴（0-5°C）中悬浮于二氯甲烷（DCM）中并进行连续机械搅拌。将氯乙酰氯（89.6 g，0.9当量）定量地引入到活化的催化悬浮液中。随后，1,3-二氟苯（100 g，1当量）被……

三甲基砜碘（TMSOI）的合成方法开发与实用化和可放大工艺

将二甲基亚砜（60 mL）和碘甲烷（52.5 mL）装入密封管中。反应混合物在70°C下搅拌48小时，形成固体沉淀。将反应物料冷却至室温并通过过滤分离固体沉淀。固体用乙酸乙酯洗涤。产品过滤并在真空中干燥，得到无色晶体。（120.3 g，65%产率）。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.18 (s, 9H)；13C NMR (125 MHz, DMSO-d?) δ 41.03。

合成路线的计算热力学分析

为补充实验工艺开发研究，进行了密度泛函理论（DFT）计算，以提供氟康唑合成序列中相关物种能量学和结构特征的分子水平见解。所有量子化学计算均使用Schr?dinger Drug Design Suite中的Jaguar模块进行（Bochevarov等，2013年）。我们在提议的反应序列中优化了分子结构，包括起始……

结论

总之，本研究表明，通过将杂质控制、溶剂回收和试剂循环利用有意整合到一个工艺框架中，可以解决传统氟康唑制造中的关键可持续性和安全性挑战。在系统评估所报告文献和专利公开后，我们优化了Route 2（图1），将先前单独处理的工艺效率结合起来。该优化的核心是一个酸碱……

未引用参考文献（Haynes（2014年））

CRediT作者贡献声明

Nadeem Shaikh：正式分析，数据整理。Gananadhamu Samanthula：验证，正式分析。KAKI VENKATA RAO：撰写 – 审阅与编辑，验证，监督，概念化。Dinesh Krishna Narukulla：可视化，验证，资源，正式分析，数据整理，概念化。Abhay Singh：撰写 – 原稿，方法学，调查研究，正式分析，数据整理，概念化。Ashish Kumar：数据整理，软件。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些关系可能会影响本文所报告的工作。

致谢

研究工作是在NIPER海得拉巴（Telangana，Balanagar）化学科学系完成的。AS、AK、DKN和NS感谢印度化学与肥料部政府药物部（DOP）授予NIPER奖学金。他们还感谢NIPER-Hyderabad药物分析系提供的宝贵分析支持。

Abhay Singh | Ashish Kumar | Dinesh Krishna Narukulla | Nadeem Shaikh | Gananadhamu Samanthula | Venkata Rao Kaki