TBA-7371对非结核分枝杆菌的体外抗菌活性、胞内效力及与传统抗分枝杆菌药物协同作用的系统评价

《BMC Microbiology》：TBA-7371 exhibits potent in vitro activity against Mycobacterium intracellulare and synergizes with conventional anti-mycobacterial agents

摘要

目的

非结核分枝杆菌（NTM）引起顽固性肺部感染，由于固有耐药性和获得性耐药性，治疗选择十分有限。TBA-7371是一种最初用于治疗结核病的非共价DprE1抑制剂，其抗NTM潜力尚未被探索。本研究系统评价了TBA-7371对临床上常见NTM菌种的体外活性，并探讨了其杀菌动力学、胞内效力以及与传统抗生素的联合作用效果。

方法

采用肉汤微量稀释法测定了10株慢生长型和19株快生长型NTM参考菌株以及121例临床鸟分枝杆菌复合群（MAC）分离株的最低抑菌浓度（MIC）。评估了胞内分枝杆菌的最低杀菌浓度（MBC）。在THP-1巨噬细胞感染模型中，于给药后0小时、24小时和72小时评估胞内活性。采用棋盘法检测了与七种传统抗分枝杆菌药物的相互作用。

结果

TBA-7371对慢生长型NTM表现出广谱活性，其中鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌参考菌株的MIC50/MIC90值分别为0.125/0.25 μg/mL和0.25/0.5 μg/mL。在69例临床胞内分枝杆菌分离株中，MIC50和MIC90分别为1 μg/mL和2 μg/mL，显著低于52例鸟分枝杆菌分离株（分别为4 μg/mL和8 μg/mL）。TBA-7371表现出抑菌活性，在72小时（8 μg/mL）时实现了98.74%的胞内生长抑制率。与阿米卡星（FICI=0.313）、利奈唑胺（FICI=0.313）和乙胺丁醇（FICI=0.375）观察到协同作用（FICI≤0.5），而与阿奇霉素、左氧氟沙星、利福平及异烟肼则表现为相加作用。

结论

TBA-7371表现出强效的抗NTM活性，具有显著的菌种特异性差异敏感性、良好的胞内效力以及与传统抗MAC药物的协同作用，支持进一步开展TBA-7371作为NTM肺病候选药物的临床前研究。