《Cancer Medicine》：Next-Generation Sequencing-Based Molecular Profiling and Management of Advanced Solid Tumors: A Real-World Experience in a Community-Based Academic Cancer Center
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背景：分子生物学和细胞生物学进展已导致肿瘤管理发生范式转变。研究人员十多年前在社区学术癌症中心实施了二代测序（next-generation sequencing, NGS）。研究人员试图优化基因组学使用，并了解其在识别可操作基因组改变以确定标准治疗已耗尽的晚
背景：分子生物学和细胞生物学进展已导致肿瘤管理发生范式转变。研究人员十多年前在社区学术癌症中心实施了二代测序（next-generation sequencing, NGS）。研究人员试图优化基因组学使用，并了解其在识别可操作基因组改变以确定标准治疗已耗尽的晚期实体瘤患者治疗选择方面的影响。
方法：通过一项前瞻性非随机试验，标准治疗已耗尽且在研究时不符合常规指南一致性NGS（该研究排除至少 Stage 1B 肺癌和 Stage IV 结直肠癌）的晚期实体瘤患者，接受肿瘤标本的院内NGS以识别可操作改变，并接受药物基因组学（pharmacogenomics, PGx）检测。研究人员使用内部开发/整合的生物信息学流程（Flype）进行结构化报告并作为分子知识库。患者病例被提交至多学科分子肿瘤委员会（molecular tumor board, MTB）讨论。
结果：251例患者接受体细胞组织NGS。173例（68.9%）具有可被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准或当前研究性药物靶向的改变。75例（29.9%）具有符合FDA批准药物用于其肿瘤类型的改变。另有61例（24.3%）具有符合FDA批准药物“超说明书”（off-label）使用的改变。40例（15.9%）符合肿瘤不可知（tumor-agnostic）疗法。在224例（89.2%）接受RNA分析的患者中，8例（3.6%）具有可靶向融合。在33例（19.1%）接受NGS指导靶向治疗的患者中，19例（57.6%）接受治疗超过三个月。255例患者接受药物基因组学检测，超过40%在阿片类药物或抗抑郁药的典型反应方面存在改变。
结论：在这项真实世界研究中，54.2%的晚期实体瘤患者被确定为FDA批准疗法（标签内或超说明书）的候选者，支持院内NGS在为患者提供基因组学指导的医疗方面的效用。
论文解读
研究背景与问题：分子诊断和靶向治疗快速发展，二代测序（next-generation sequencing, NGS）已成为肿瘤诊断、预后和治疗决策的重要工具。对标准治疗耗尽、尤其缺乏进一步标准治愈选择的晚期癌症患者，广泛基因组检测可包括体细胞DNA和/或RNA、部分胚系及药物基因组学（pharmacogenomics, PGx）检测。NorthShore University HealthSystem（现 Endeavor Health）于2012年建立个性化医学项目，2014年起提供院内NGS。为理解院内NGS在识别可操作改变和疗法中的真实世界影响，研究人员于2021年4月启动机构审查委员会（institutional review board, IRB）批准的Kellogg Cancer Genomic Initiative（KCGI），由医学肿瘤和病理科领导，多学科团队参与。该研究聚焦常规指南一致性NGS未覆盖的晚期实体瘤患者，排除至少 Stage 1B 肺癌和 Stage IV 结直肠癌。
研究开展、结论和意义：KCGI为单中心前瞻性非随机研究，2021年4月至2024年12月入组279例（334例潜在患者中的83.5%），251例接受NGS，255例接受PGx检测。结果显示68.9%有可靶向改变，54.2%符合FDA批准疗法（标签内或超说明书），19.1%接受NGS指导治疗，57.6%治疗超过3个月，支持院内NGS在社区学术癌症中心提供基因组指导治疗。
主要关键技术方法：单中心前瞻性非随机试验，队列来自NorthShore/Endeavor Kellogg Cancer Centers，2021年4月至2024年12月入组279例；纳入标准治疗耗尽且不符合常规指南一致性NGS（排除至少Stage 1B肺癌和Stage IV结直肠癌）的成人晚期/转移性非血液肿瘤，需有福尔马林固定石蜡包埋（formalin-fixed paraffin embedded, FFPE）组织或细胞学涂片。院内CLIA验证NorthShore Expanded NGS panel检测1.7 Mb DNA并报告158个癌症相关基因，支持肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）和拷贝数增益；标本不足用50基因panel；RNA测序分析ALK、ROS、RET、MET、NTRK1、NTRK2、NTRK3、FGFR3、BRAF、PPARG融合/致癌亚型。采用内部Flype流程和ASCO/AMP/CAP Tier I/II报告，Tier III意义未明变异排除。PGx经血液多基因panel检测，病例经多学科分子肿瘤委员会（molecular tumor board, MTB）讨论。
研究结果：
3.1 人口学：入组279例，中位年龄66岁（范围27–96岁），68%自认White，超过50%为美国国家癌症研究所（National Cancer Institute, NCI）定义罕见肿瘤；多数为Stage IV（228例，81.7%），47例（16.8%）为晚期、复发和/或不可切除。乳腺、子宫、卵巢、胰腺、头/颈和肉瘤最常见。肺癌、结直肠癌、前列腺癌代表性低，因常规NGS或并发研究；子宫癌多在2023年12月前入组。
3.2 NGS指标：251例（90.0%）进行NGS，74%使用2年内FFPE标本；28例（10.0%）因标本不足未测。Expanded panel 221例，50基因panel 30例，RNA融合分析224例，TMB 217例。TMB分析失败4例（1.6%）。胰腺癌在50基因panel中过代表（15例中11例）。
3.3 NGS结果：204例（81.3%）至少一个临床相关Tier I/II改变；173例（68.9%）有可操作改变。75例（29.9%）为Category-1，61例（24.3%）为Category-2超说明书，40例（15.9%）符合肿瘤不可知疗法；139例（55.4%）有Category-1/2/3。98/173（56.6%）不符合指南批准疗法但为其他疗法候选。亚组中甲状腺癌5例均为Category-1，乳腺癌49例中30例（61.2%）为Category-1，子宫癌12/45（26.7%）为Category-1、18/45（40%）为Category-2，肉瘤产率低。
3.4 NGS识别的生物标志物和通路：
3.4.1 PI3K/AKT1/mTOR通路：PIK3CA、AKT1和/或PTEN突变使alpelisib、inovalisib、capivasertib成为20例ER
+/HER2
-乳腺癌Category-1选择；43例其他组织学可超说明书考虑；7例乳腺癌接受治疗。
3.4.2 PARP抑制剂（PARPi）：21例有Category-1/2选择；2例BRCA突变乳腺癌用olaparib；2例BRCA2突变子宫癌，其中1例高TMB者olaparib联合pembrolizumab临床获益181周；13例非BRCA同源重组缺陷（homologous recombination deficiency, HRD）基因改变符合Category-2。
3.4.3 错配修复（mismatch repair, MMR）基因改变免疫治疗：5例有MMR基因改变，3例dMMR为Category-1；1例MSH2突变宫颈癌完成2年pembrolizumab联合化疗，临床获益105周；MSH6突变肉瘤为Category-2但未接受。
3.4.4 融合的激酶抑制剂：8例有融合，4例Category-1；2例非小细胞肺癌（NSCLC）有EML4::ALK；甲状腺RET::CCDC6融合用selpercatinib完全缓解并获益181周；腮腺NTRK3::ETV6融合符合NTRK抑制剂；3例Category-2包括FXR1::ALK肉瘤用crizotinib控制55周等。
3.4.5 HER2靶向治疗：13例（5.4%）ERBB2改变（3例突变，10例扩增）有HER2治疗选择；fam-trastuzumab deruxtecan-nxki用于HER2阳性（IHC 3
+）实体瘤，包括HER2-low（IHC 1
+/2
+）乳腺癌。
3.4.6 肿瘤不可知疗法：40例（15.9%）符合；5例BRAF V600E突变符合dabrafenib+trametinib，仅1例甲状腺癌接受71周；23例TMB升高符合pembrolizumab，子宫癌9例，5例接受，3例延长；NTRK和RET融合各1例。
3.5 NGS在KCGI中的临床效用：33/173（19.1%）接受NGS指导精准治疗，多数26例既往未用；乳腺和子宫各8例，肉瘤6例。截至2025年11月，19例Category-1，8例Category-2，6例Category-3/4。31例治疗超过1周者中位治疗16周（四分位距8–42周），8例超过52周（55–189周），19例（57.6%）超过3个月。
3.6 PGx分析影响：255例PGx检测；近四分之三处方阿片或止吐药；105/255（41.2%）在结果后新开或续开抗抑郁药。少于五分之一抗抑郁药和阿片处方受结果影响，多预测疗效降低。44例capecitabine（5FU）、20例irinotecan未发现改变典型疗程。18例有静脉血栓栓塞（venous thromboembolism, VTE）风险遗传结果，14例有抗凝订单。
讨论与结论：NGS可识别突变、拷贝数变异和融合，影响诊断、治疗和预后。FDA已批准84种NGS指导实体瘤疗法，包括9种肿瘤不可知药物（截至2025年10月）。KCGI期间28种精准治疗获批，包括dabrafenib/trametinib、fam-trastuzumab-deruxtecan、elacestrant、inavolisib、capivasertib；avutometinib+defactinib和daraxonrasib扩展KRAS相关治疗前景。可治疗比例动态增加。结果与加拿大POWER、日本C-CAT一致（≥67%有可操作或潜在可操作改变）。局限：50基因panel缺ESR1、BRCA1/2，无法识别基因内和全基因缺失；单臂非对照、随访短；肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、前列腺癌代表性不足；未分析其他临床试验患者。尽管如此，56.6%不符合指南批准疗法者有潜在靶点，19%接受靶向治疗，8例治疗至少52周（部分超过100周）。仍需针对RAS、PTEN、RB、MYC、TP53等开发靶点和药物；泛RAS抑制剂、RAS/RAF通路新靶点、全外显子测序等可能扩展机会。结论翻译：在这项真实世界研究中，54.2%的晚期实体瘤患者被确定为美国食品药品监督管理局（FDA）批准疗法（标签内或超说明书）的候选者，支持院内二代测序（NGS）在为患者提供基因组学指导的医疗方面的效用。
