摘要
目的
健康与疾病的发育起源假说认为，父系环境暴露可通过精子表观遗传因子——尤其是tRNA来源的小RNA（tsRNA）——来调控子代代谢健康。镉（Cd）是一种普遍存在的环境污染物，已知可损害生殖健康，但其与子代代谢障碍之间的表观遗传关联尚不明确。本研究利用父系镉暴露模型，阐明了精子tsRNA在跨代遗传中的致病机制。
方法
我们通过小鼠受精卵注射agomir和体外AML12细胞转染验证了候选tsRNA的功能。为阐明机制，我们进行了囊胚低输入RNA测序、肝脏转录组学分析以及体外实验（荧光素酶报告基因、Western blot、免疫荧光染色）。
结果
将镉暴露上调的精子tsRNA（tRF-Leu-CAA、tRF-Ala-AGC）转染至AML12细胞后，抑制了PPAR信号通路并导致脂质代谢紊乱。在体实验中，微注射复现了父系镉暴露的效应：胚胎发育受损以及成年期代谢综合征表现（体重增加、高脂血症、肝脂肪变性）。机制研究表明，tsRNA从二细胞期起即抑制Wnt和PPAR通路，其中LEF1/WNT5A为Wnt通路的直接靶标；该抑制作用在成年期肝脏中持续存在。
结论
我们提出了一种双重打击机制：第一次打击为胚胎早期Wnt/PPAR通路的协同抑制，第二次打击为该抑制作用持续至成年期，最终驱动代谢失调。因此，tsRNA是将父系镉暴露与子代代谢健康联系起来的关键表观遗传介质。
利益冲突
作者声明不存在利益冲突。
数据可用性声明
本文报告的原始序列数据已存储于基因组序列档案馆[43]（Genomics, Proteomics & Bioinformatics 2025），中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）国家基因组科学数据中心（GSA: CRA033292），可通过https://ngdc.cncb.ac.cn/gsa公开访问。
