开放标签研究设计

JASMINE研究被设计为一项多中心、随机III期注册临床试验（jRCT2031210384），在良好临床实践（GCP）框架下开展，旨在评估纯母乳饮食（EHMD）在日本极低出生体重（VLBW）婴儿中的安全性和有效性。由于干预措施涉及需要不同准备和给药流程的多种营养产品，对临床医生设盲在实际操作中不可行。

研究采用了若干设计要素以最大限度减少潜在的观察者偏倚。随机化通过中心化的区组随机方案进行，按研究中心和出生体重进行分层，分配方案在分配前严格保密。临床管理在各参与新生儿重症监护病房（NICU）遵循预先定义的方案，主要终点包括体重、达到全肠内营养的时间和不良事件，均进行了前瞻性定义。尽管未将盲法终点裁定纳入研究设计，但随机化、方案标准化、前瞻性数据收集以及符合GCP的监查（包括现场源数据核查）等措施均已实施，以保障数据完整性。

我们仍然承认，开放标签设计及缺乏盲法终点裁定是该试验的局限性，在解读可能受临床管理决策影响的结局时应予以考虑。

利益冲突与资助方参与

来信者提出了关于资助方在试验中参与程度以及利益冲突声明解读的重要问题。

工业界资助是支持新药监管审批的关键性III期临床试验的标准模式。此类试验需要大量资源用于多中心试验执行、数据管理、药物警戒、质量保证、统计分析以及监管申报文件的准备。在此背景下，我们认为有必要区分资助方提供资金这一事实与资助方在试验结果分析和解释中的角色这两个独立问题。

正如已发表文章中披露的，Prolacta Bioscience资助了本研究并对其统计设计有所贡献。然而，试验数据的统计分析由第三方合同研究组织（CRO）Innovative Analytics按照预先指定的统计分析计划（SAP）执行，而非由Prolacta Bioscience的人员进行。

统计工作流程如下：

  • 分析预设。方案文件和SAP在数据库锁定前以及任何揭盲有效性分析前已完成定稿。SAP预设了主要终点（体重增长速度）、非劣效性界值、样本量计算、意向性治疗和符合方案分析集，以及检验层次——即仅在建立非劣效性之后才检验优效性 [1].

  • 随机化。分配通过中心化的区组随机方案进行，按研究中心和出生体重分层，分配方案在分配前严格保密 [1].

  • 数据管理与监查。这些活动由CRO按照GCP标准执行，包括在各参与中心进行源数据核查。

  • 统计分析。SAP中规定的分析由Innovative Analytics使用SAS 9.4版本执行 [1].

  • 资助方人员参与。正如已发表文章中确认的，Prolacta Bioscience人员在稿件撰写过程中提供了数据核查和统计支持。Lee博士未确定主要终点，未执行主要或次要统计分析，未在选择研究结果后更改预设的SAP，也未选择替代性分析方法用于发表。他的参与发生在试验分析完成之后的稿件撰写阶段，具体内容为统计和数据核查。研究结果的科学解释以及是否投稿的决定仍由署名作者负责。

统计分析未在分析师对治疗组设盲的情况下进行。然而，分析方法、终点、分析人群和检验层次均在数据库锁定前以及查看揭盲有效性结果之前已经预设。

未由外部学术统计小组对主要统计分析进行独立重复验证。我们在此就这一点予以明确说明。但主要统计分析本身是由第三方CRO Innovative Analytics而非Prolacta Bioscience人员执行的。

重要的是，JASMINE试验在符合GCP的条件下作为III期注册试验开展，并接受了日本医药品医疗器械审评机构（PMDA）的GCP检查。试验数据、临床研究报告和统计证据也在PMDA作为支持日本市场授权的监管审查的一部分进行了评估。我们承认PMDA监管审查和GCP检查与独立学术统计再分析是不同的；然而，它们为试验的执行、数据完整性和报告提供了外部监管监督。

关于利益冲突，已发表文章中的声明指的是署名作者各自的利益冲突，而资助方的财务和运营角色则在"资金与致谢"部分中单独报告。这些披露内容包括资助方对试验的资助、Prolacta对统计设计的贡献以及资助方人员在稿件撰写过程中的参与。我们同意，读者在评估证据的独立性时应将这些角色综合考量，我们感谢有机会更清晰地阐明资助方、CRO和学术研究者各自的角色。

卫生经济学分析

来信者还讨论了后续的cost-utility分析（成本效果分析）[2]。正如来信者正确指出的，JASMINE仅观察到一例坏死性小肠结肠炎（NEC）病例，因此仅凭该试验得出可靠的NEC治疗效果估计是不合适的。

因此，卫生经济学模型采用了模型开发时可用的已发表外部证据。模型中纳入的并发症相对风险（包括基线分析中使用的NEC相对风险）来源于Scholz等人发表的已建模研究，经济学分析中使用的假设和数据来源已在出版物中报告。

经济学分析的作者在研究中透明地披露了相关的财务关系。具体而言，两位作者（AI和SMR）报告从Prolacta Biosciences获得财务报酬以参与此项独立研究，而KM报告无利益冲突声明 [2]。

重要的是，经济学模型中使用的NEC相对风险是外部建模输入参数，而非源自JASMINE试验的有效性估计。因此，不应将经济学分析解读为证明了JASMINE的NEC治疗效果。

来信者还注意到，基线模型中使用的NEC相对风险与2019年Cochrane综述中报告的估计值不同。这一差异反映了使用了不同的证据来源，不应被解读为源自JASMINE的估计值。为应对模型输入参数的不确定性，通过确定性和概率敏感性分析（包括10,000次蒙特卡洛模拟）以及使用当时可用的EHMD最大Meta分析的相对风险估计的场景分析来检验经济学结论的稳健性 [3].

结论

JASMINE的主要目标是在监管框架下评估EHMD在日本VLBW婴儿中的有效性和安全性。该试验为随机设计，在符合GCP的条件下开展，进行了源数据核查监查，由第三方CRO按照预设的SAP进行分析，接受了PMDA的GCP检查和监管审查，并随后经过了同行评审。

我们承认开放标签设计及缺乏盲法终点裁定所固有的局限性。我们也认识到明确区分资助方的资金提供和统计设计参与与统计分析本身的执行之间关系的重要性。

对这些各自角色的透明度对于读者适当评估证据至关重要，我们感谢有机会提供这些额外的澄清。我们欢迎就脆弱早产儿最佳营养策略继续进行科学讨论。